CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Actozora, 10 mg, tabletki powlekane
Actozora, 20 mg, tabletki powlekane
Actozora, 40 mg, tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera: 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum)
(w postaci soli wapniowej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
10 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, 7 mm.
20 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, 9 mm.
40 mg: białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, 8,2 mm x 17 mm.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Produkt Actozora jest stosowany jako uzupełnienie do zmiany diety, w celu obniżenia zwiększonego
stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu - LDL, apolipoproteiny B lub triglicerydów
u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub
złożoną (mieszaną) hiperlipidemią (odpowiadającą typowi II a i typowi II b wg klasyfikacji
Fredericksona), jeśli stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia nie były
wystarczająco skuteczne.
W leczeniu skojarzonym, np. z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu
LDL, u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jeśli nie uzyskano
satysfakcjonujących rezultatów stosując inne metody zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego
i cholesterolu LDL.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Przed rozpoczęciem leczenia należy zalecić pacjentowi, aby stosował standardową dietę zmniejszającą
stężenie cholesterolu i utrzymywał ją przez cały okres leczenia produktem Actozora. Dawkę należy
określić indywidualnie, na podstawie wartości wyjściowych stężenia cholesterolu - LDL, celu leczenia
i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosowywać
w odstępach co 4 tygodnie lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg raz na dobę.
Dawkę dobową należy zażywać raz na dobę, bez względu na porę dnia, z posiłkiem lub niezależnie od
posiłku.
1
Założenia dotyczące leczenia pacjentów z potwierdzoną chorobą naczyń wieńcowych lub innych
pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej to: stężenie cholesterolu
LDL < 3 mmol/l (lub < 115 mg/dl) oraz całkowitego cholesterolu < 5 mmol/l (lub <190 mg/dl).
Pierwotna hipercholesterolemia i złożona (mieszana) hiperlipidemia
U większości pacjentów właściwa dawka wynosi 10 mg produktu Actozora na dobę. Działanie jest
widoczne w ciągu 2 tygodni, a maksymalna odpowiedź na leczenie występuje w ciągu 4 tygodni.
Odpowiedź utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Dawka początkowa wynosi 10 mg produktu Actozora na dobę. Dawkę należy określić indywidualnie
dla każdego pacjenta i dostosowywać w odstępach co 4 tygodnie do dawki 40 mg na dobę. Następnie
dawkę można zwiększyć do maksymalnej 80 mg na dobę lub podawać dawkę 40 mg atorwastatyny
raz na dobę w skojarzeniu z produktami wiążącym kwasy żółciowe.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 64 pacjentów, w tym 46 pacjentów z homozygotyczną
hipercholesterolemią rodzinną podawano atorwastatynę w dawkach do 80 mg. U tych 46 pacjentów
średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu - LDL wynosiło 21%.
Pacjenci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali atorwastatynę w dawce od
10 mg do 80 mg na dobę, dodatkowo do innego leczenia zmniejszającego stężenie lipidów we krwi
(np. inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie cholesterolu - LDL), jeśli inne leczenie nie
przynosiło odpowiednich wyników.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu oraz na jej działanie na lipidy
we krwi, w związku z tym nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Osoby w podeszłym wieku
Bezpieczeństwo i skuteczność atorwastatyny stosowanej w zalecanych dawkach u pacjentów w wieku
powyżej 70 lat są podobne jak u innych osób dorosłych.
Dzieci i młodzież
Stosowanie u dzieci musi być prowadzone przez lekarza specjalistę.
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego u dzieci jest ograniczone do małej grupy
pacjentów (w wieku 4-17 lat) z ciężką nieprawidłową hiperlipidemią, taką jak homozygotyczna
rodzinna hipercholesterolemia. Zalecana dawka początkowa w tej grupie wynosi 10 mg atorwastatyny
na dobę. W zależności od odpowiedzi i tolerancji leczenia dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę.
W tej grupie nie oceniono danych bezpieczeństwa dotyczących okresu dojrzewania.
4.3.
Przeciwwskazania
Produkt leczniczy Actozora jest przeciwwskazany:

U pacjentów z nadwrażliwością na atorwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
w wywiadzie.

U pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem
aktywności aminotransferaz w surowicy, 3-krotnie większym niż górna granica normy.

U pacjentów z miopatią.

U kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

U kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują metod zapobiegania ciąży.
2
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wpływ na czynność wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo podczas leczenia należy wykonywać badania kontrolne
czynności wątroby. Badania czynności wątroby należy wykonać, jeśli występują objawy
przedmiotowe lub podmiotowe możliwego uszkodzenia wątroby.
Pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz należy monitorować aż do
czasu normalizacji wyniku(ów) badań. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz 3 razy
większego, niż górna granica normy, zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia
produktem Actozora (patrz punkt 4.8).
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Actozora u pacjentów
spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
Działanie na mięśnie szkieletowe
Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może bardzo rzadko wpływać na
mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, zapalenie mięśni i miopatię, która może z kolei może
powodować rabdomiolizę, stan potencjalnie zagrażający życiu, charakteryzujący się zwiększeniem
aktywności CK (ponad 10 razy więcej, niż górna granica normy), mioglobinemią i mioglobinurią, co
może powodować niewydolność nerek.
Przed rozpoczęciem leczenia:
Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze skłonnością do rabdomiolizy.
W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) przed
rozpoczęciem leczenia statynami:

Zaburzenia czynności nerek

Niedoczynność tarczycy

Genetycznie uwarunkowana miopatia w wywiadzie

Miopatia powiązana z wcześniejszym stosowaniem statyn lub fibratów w wywiadzie

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu

Pacjenci w podeszłym wieku (70 lat lub starsi). W tej grupie pacjentów należy rozważyć
konieczność tego badania oznaczenia aktywności CK, mając na uwadze występowanie
czynników podanych powyżej.
W tych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko związane z leczeniem, uwzględniając
możliwe korzyści i potencjalne ryzyko. Zaleca się uważną obserwację kliniczną. Nie należy
rozpoczynać leczenia jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 10 razy większa niż górna
granica normy).
Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub gdy
występują inne czynniki, które mogą powodować zwiększenie aktywności CK, ponieważ interpretacja
wyników może być utrudniona. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (ponad 5 razy
większa niż górna granica normy), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia
wyników.
Podczas leczenia:


Należy wytłumaczyć pacjentowi znaczenie konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu
mięśni, kurczów mięśni lub osłabienia ich siły, zwłaszcza jeśli tym objawom towarzyszy
osłabienie i gorączka.
Jeżeli te objawy występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK
i w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (ponad 5 razy większa niż górna granica
normy) należy przerwać leczenie.
3



Jeżeli objawy mięśniowe są ciężkie lub powodują codzienny dyskomfort dla pacjenta, należy
rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK nie jest 5 razy większa, niż górna
granica normy.
Jeżeli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć dalsze stosowanie
atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą lekarza.
Jeżeli wystąpi znaczne zwiększenie aktywności CK (ponad 5 razy większa niż górna granica
normy) lub rabdomioliza, lub jest podejrzenie rabdomiolizy, należy przerwać leczenie
atorwastatyną.
Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest zwiększone podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu
z takimi produktami leczniczymi jak cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl, inne fibraty oraz inhibitory proteazy wirusa HIV (patrz
punkt 4.5 i 4.8).
Śródmiąższowa choroba płuc
Zgłaszano sporadyczne przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc związanej ze
stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza przy długotrwałej terapii statynami (patrz punkt 4.8).
Może się to objawiać: dusznością, nieproduktywnym kaszlem i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia
(zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się
śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Ryzyko wystąpienia miopatii podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA jest zwiększone,
jeśli jednocześnie jest podawana cyklosporyna, fibraty, antybiotyki makrolidowe, w tym
erytromycyna, preparaty przeciwgrzybicze z grupy azoli lub niacyna Rzadko dochodziło wtedy do
rabdomiolizy i niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Należy rozważyć możliwe
korzyści i ryzyko wynikające z jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.4).
Inhibitory cytochromu P450 3A4: atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4.
Podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i inhibitorów cytochromu P450 3A4
(np. cyklosporyny, antybiotyków makrolidowych, w tym erytromycyny i klarytromycyny,
nefazodonu, preparatów przeciwgrzybiczych z grupy azoli w tym itrakonazolu, oraz inhibitorów
proteazy wirusa HIV) mogą wystąpić interakcje. Podczas jednoczesnego podawania atorwastatyny
i tych produktów leczniczych należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ stężenie
atorwastatyny w osoczu może ulec zwiększeniu (patrz również punkt 4.4).
Erytromycyna, klarytromycyna: jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 10 mg raz na dobę
z erytromycyną (500 mg cztery razy na dobę) lub klarytromycyną (500 mg dwa razy na dobę),
znanych inhibitorów cytochromu P450 3A4, powodowało zwiększenie stężenia atorwastatyny
w osoczu. Klarytromycyna powodowała zwiększenie Cmax dla atorwastatyny o 56% oraz AUC o 80%.
Inhibitory P-glikoproteiny: atorwastatyna i jej metabolity są substratami glikoproteiny P. Inhibitory
glikoproteiny P (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny.
Itrakonazol: jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg na
dobę powodowało trzykrotne zwiększenie AUC atorwastatyny.
Inhibitory proteazy: jednoczesne podawanie atorwastatyny i inhibitorów proteazy, które są znanymi
inhibitorami CYP43A4, powodowało zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu.
Sok grejpfrutowy: zawiera jedną lub kilka substancji hamujących CYP3A4 i może zwiększać stężenie
produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Po wypiciu 240 ml soku grejpfrutowego
AUC atorwastatyny zwiększało się o 37%, a jej czynnego ortohydroksylowego metabolitu zmniejszało
się o 20,4%. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 litra na dobę przez 5 dni)
powodowało 2,5-krotne zwiększenie AUC atorwastatyny i 1,3-krotnie zwiększenie AUC czynnych
4
inhibitorów reduktazy HMG CoA (atorwastatyna i jej czynne metabolity). Z tego powodu, podczas
leczenia atorwastatyną nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego.
Induktory cytochromu P450 3A4: działanie produktów indukujących cytochrom P450 3A4
(np. ryfampicyna, fenytoina) na atorwastatynę nie jest znane. Nie są znane możliwe interakcje
z innymi substratami tego izoenzymu, ale należy je wziąć pod uwagę w przypadku stosowania
produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, na przykład leków przeciwarytmicznych
klasy III, w tym amiodaronu.
Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych:
Gemfibrozyl/fibraty: ryzyko miopatii indukowanej przez atorwastatynę jest zwiększone podczas
jednoczesnego stosowania fibratów. Badania in vitro wykazały, że gemfibrozyl hamuje glukuronidację
atorwastatyny i dlatego może powodować zwiększone stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz także
punkt 4.4).
Digoksyna: wielokrotne podawanie digoksyny i 10 mg atorwastatyny w tym samym czasie nie
wpływa na stężenie digoksyny w stanie stacjonarnym. Jednakże, podczas jednoczesnego stosowania
digoksyny i 80 mg atorwastatyny raz na dobę stężenie digoksyny zwiększyło się o około 20%. Ta
interakcja może być wytłumaczona hamowaniem transportu przez białko błonowe, glikoproteinę P.
Należy uważnie obserwować pacjentów leczonych digoksyną.
Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i doustnych środków
antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu. Należy uwzględnić wzrost
stężenia podczas ustalania dawek doustnych środków antykoncepcyjnych.
Kolestypol: stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ulegało zmniejszeniu
(o około 25%), jeśli kolestypol był podawany razem z atorwastatyną. Jednakże działanie
hipolipemizujące było większe, jeśli atorwastatyna i kolestypol były podawane razem, niż kiedy
podawano je osobno.
Leki zobojętniające kwas żołądkowy: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i leków zobojętniających
kwas żołądkowy zawierających wodorotlenek magnezu i glinu powodowało zmniejszenie stężenia
atorwastatyny w osoczu o około 35%; nie miało to wpływu na zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL.
Warfaryna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie
czasu protrombinowego podczas pierwszych dni leczenia, ale po 15 dniach występowała normalizacja.
Niemniej jednak, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących warfarynę, jeżeli do leczenia
zostaje dołączona atorwastatyna.
Fenazon: jednoczesne podawanie przez pewien okres atorwastatyny i fenazonu wpływało
w niewielkim stopniu lub nie miało wpływu na klirens fenazonu.
Cymetydyna: w jednym badaniu interakcji między cymetydyną i atorwastatyną nie obserwowano
interakcji.
Amlodypina: jednoczesne stosowanie 80 mg atorwastatyny i 10 mg amlodypiny nie miało wpływu na
właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny w stanie stacjonarnym.
Inne produkty lecznicze: w badaniach klinicznych, podczas których atorwastatyna była podawana
razem produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi lub hipoglikemizującymi nie obserwowano
znaczących klinicznie interakcji.
5
4.6
Ciąża i laktacja
Produkt leczniczy Actozora jest przeciwwskazany podczas ciąży i w okresie karmienia piersią (patrz
punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia stosować skuteczne metody
zapobiegania ciąży.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny podczas ciąży i w okresie karmienia piersią.
Badania przedkliniczne u zwierząt wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na
rozwój zarodka i płodu. U samic szczura, którym podawano atorwastatynę w dawkach większych niż
20 mg/kg m.c./dobę, dojrzewanie potomstwa było opóźnione a przeżywalność pourodzeniowa
potomstwa była zmniejszona. U szczurów, stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów
w osoczu i mleku są zbliżone. Nie wiadomo czy atorwastatyna przenika do mleka kobiecego.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Atorwastatyna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8
Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane są to zaburzenia żołądka i jelit, w tym zaparcie,
wzdęcie z oddawaniem gazów, dyspepsja, ból brzucha, które zwykle ustępują podczas dalszego
leczenia.
Podczas badań klinicznych, mniej niż 2% pacjentów przerwało udział w badaniu z powodu działań
niepożądanych zależnych od atorwastatyny.
Poniższa lista działań niepożądanych została utworzona w oparciu o dane z badań klinicznych
i raporty zgłaszane po wprowadzeniu atorwastatyny do sprzedaży.
Częstość występowania działań jest następująca: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do
<1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często: małopłytkowość.
Zaburzenia układu nerwowego:
Często: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, hipoestezja.
Niezbyt często: neuropatia obwodowa.
Zaburzenia ucha i błędnika:
Niezbyt często: szumy uszne.
Zaburzenia żołądka i jelit:
Często: zaparcie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyspepsja, nudności, biegunka.
Niezbyt często: jadłowstręt, wymioty.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często: wysypka skórna, świąd.
Niezbyt często: pokrzywka.
Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy,
zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Często: ból mięśni, ból stawów.
Niezbyt często: miopatia.
Rzadko: zapalenie mięśni, rabdomioliza.
Zaburzenia endokrynologiczne:
Niezbyt często: łysienie, hiper- lub hipoglikemia, zapalenie trzustki.
6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, ból pleców, obrzęki obwodowe.
Niezbyt często: osłabienie, zwiększenie masy ciała.
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: nadwrażliwość.
Bardzo rzadko: anafilaksja.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka zastoinowa.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:
Niezbyt często: impotencja.
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność.
Niezbyt często: amnezja.
Badania laboratoryjne:
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących
atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Te zmiany były
najczęściej łagodne, przemijające i nie wymagały przerwania terapii. Istotne klinicznie zwiększenie
aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy)
występowało u 0,8% pacjentów leczonych atorwastatyną. Zwiększenie aktywności było zależne od
dawki i odwracalne u wszystkich pacjentów.
W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) (ponad 3-krotnie niż
górna granica normy) obserwowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę, a te obserwacje
są podobne jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Ponad 10-krotne zwiększenie
aktywności CK wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).
Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane:

zaburzenia snu, w tym koszmary senne,

utrata pamięci,

zaburzenia seksualne,

depresja,

wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia
(patrz punkt 4.4).
4.9
Przedawkowanie
Nie jest znane swoiste leczenie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Actozora.
W przypadku przedawkowania, jeśli zachodzi potrzeba, należy zastosować leczenie objawowe
i wspomagające. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK w surowicy. Ze względu na
silne wiązanie z białkami osocza nie należy się spodziewać, aby hemodializa znacząco przyspieszyła
klirens atorwastatyny.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA;
kod ATC: C10AA 05
Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu
odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu,
7
prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane
w lipoproteiny VLDL (ang. Very Low Density Lipoproteins) i uwalniane do krwi w celu dostarczenia
do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z VLDL i są katabolizowane
głównie poprzez receptory LDL o wysokim powinowactwie.
Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie aktywności
reduktazy HMG-CoA i syntezy cholesterolu w wątrobie. Atorwastatyna zwiększa także liczbę
receptorów wątrobowych LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co powoduje
przyspieszenie wchłaniania i katabolizmu LDL.
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje znaczne
i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących
cząsteczek LDL. Atorwastatyna znacznie zmniejsza stężenie cholesterolu-LDL u pacjentów
z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Ta grupa pacjentów zazwyczaj nie reaguje na
leczenie zmniejszające stężenie lipidów.
W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza
stężenie cholesterolu całkowitego (o 30%-46%), cholesterolu-LDL (o 41%-61%), apoliproteiny B
(o 34%-50%) i triglicerydów (o 14%-33%), ale powoduje zmienne zwiększenie stężenia cholesterolu
HDL oraz apolipoproteiny A1. Te wyniki dotyczą pacjentów z heterozygotyczną rodzinną
hipercholesterolemią, mieszaną hiperlipidemią, w tym pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.
Potwierdzono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL
i apolipoproteiny B powoduje zmniejszenie ryzyka ataków serca i zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych. Trwają obecnie badania nad wpływem atorwastatyny na te choroby i liczbę zgonów.
W profilaktycznym badaniu obserwacyjnym (MIRACL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny
w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna n=1538, placebo n=1538) z ostrym epizodem
wieńcowym, włączając dusznicę. Leczenie było rozpoczynane w ciągu 24-96 godzin po przyjęciu do
szpitala. U tych pacjentów obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka ponownej hospitalizacji
z powodu ostrego epizodu wieńcowego o 26% (p=0,018).
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie:
Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu
(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawki
atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99%
w porównaniu do biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna
biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora
reduktazy HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana
usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub)
szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).
Dystrybucja:
Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381l. Atorwastatyna wiąże się z białkami
osocza w ponad 98%.
Metabolizm:
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych ortoi parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Te związki są następnie
metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez
metabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około
70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom.
8
Eliminacja:
Po przejściu wątrobowych i pozawątrobowych przemian metabolicznych, atorwastatyna jest wydalana
głównie z żółcią. Nie wydaje się jednak, aby lek podlegał recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni
okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza człowieka wynosi około 14 godzin. Okres
półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na
wpływ aktywnych metabolitów.
Specjalne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest wyższe
u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, jednak wpływ na lipidy krwi jest
porównywalny w obu grupach.
Dzieci: Dane farmakologiczne dotyczące dzieci nie są dostępne.
Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet
Cmax jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).
Różnice te nie mają żadnego znaczenia klinicznego, a różnice w działaniu na lipidy krwi u kobiet
i mężczyzn jest nieistotne.
Zaburzenia czynności nerek: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny i jej
aktywnych metabolitów w osoczu oraz na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest
znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym
poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach u szczurów atorwastatyna nie wykazała działania rakotwórczego. Największa badana
dawka była 63-krotnie większa niż najwyższa zalecana dawka u ludzi (80 mg na dobę) w przeliczeniu
na kilogram masy ciała i 8 – 16 razy większa w przeliczeniu na wartości AUC (0-24), określonych jako
całkowita aktywność hamująca. W dwuletnich badaniach na myszach, częstość występowania
gruczolaka wątroby u samców i pierwotnego raka wątroby u samic wzrastała podczas stosowania
dawek maksymalnych, 250 razy większych w przeliczeniu na kilogram masy ciała i 6 – 11 razy
większych w przeliczeniu na wartości AUC (0-24) niż maksymalna dawka terapeutyczna stosowana
u ludzi. W czterech badaniach in vitro oraz w jednej próbie in vivo, atorwastatyna nie wykazała
właściwości mutagennych ani właściwości klastogennych.
W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność zarówno samców jak i samic,
w dawkach odpowiednio do 175 i 225 mg/kg mc/dobę oraz nie miała działania teratogennego.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Mannitol
Celuloza mikrokrystaliczna
Wapnia węglan
Powidon (K-30)
Kroskarmeloza sodowa
Sodu laurylosiarczan
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
9
Otoczka tabletki:
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 6000
Talk
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
2 lata.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x
20), 500 tabletek dla wszystkich dawek.
Pojemnik HDPE z wieczkiem z LDPE: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletek dla wszystkich dawek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego
Bez szczególnych wymagań.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Actavis Group PTC ehf., Reykjavíkurvegur 76-78, IS-220 Hafnarfjörður, Islandia
8.
NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Actozora, tabletki powlekane, 10 mg:
Actozora, tabletki powlekane, 20 mg:
Actozora, tabletki powlekane, 40 mg:
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
10