Niedobory odporności humoralnej u osób dorosłych
advertisement
202 Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (4): 202-209 Niedobory odporności humoralnej u osób dorosłych Humoral immunodeficiencies in adults Magdalena Celińska-Löwenhoff, Jacek Musiał Klinika Alergii i Immunologii, II Katedra Chorób Wewnętrznych im. A Szczeklika, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Streszczenie Summary Do najczęstszych niedoborów odporności humoralnej, stanowiących około 65% pierwotnych niedoborów odporności, zaliczamy: izolowany niedobór IgA, pospolity zmienny niedobór odporności, agammaglobulinemię sprzężoną z chromosomem X, niedobory podklas IgG, niedobory specyficznych przeciwciał, zespół hiper-IgE i zespoły hiper-IgM. W związku z rzadkim występowaniem większości tych schorzeń, ich rozpoznanie bywa opóźnione nawet o kilka lat, a część z nich bywa rozpoznawana dopiero w wieku dorosłym. Z drugiej strony, lepsza opieka nad pacjentami, intensywna i nowoczesna antybiotykoterapia, a przede wszystkim leczenie preparatami immunoglobulin w znacznym stopniu poprawiły przeżywalność chorych i sprawiły, że po osiągnięciu pełnoletności stają się oni pacjentami ośrodków internistycznych. W pracy omówiono patogenezę, symptomatologię oraz leczenie najczęstszych pierwotnych niedoborów odporności humoralnej u osób dorosłych. Zwrócono również uwagę na pewne odrębności manifestacji w wieku dorosłym, gdzie poza nawracającymi zakażeniami częściej występują objawy autoimmunologiczne oraz zwiększa się ryzyko chorób nowotworowych. The most common humoral immunodeficiencies, that constitute 65% of primary immunodeficiency disorders, comprise selective IgA deficiency, common variable immunodeficiency, X-linked agammaglobulinemia, IgG subclass deficiency, specific antibody deficiency, hyper-IgE syndrome and hyper-IgM syndromes. Because most of these syndromes are rare, the diagnostic delay may be as long as several years, and some of them are diagnosed in adults. On the other hand, a better patient care, intensive modern antibiotic therapy and, most of all, immunoglobulin substitution have improved patients’ survival, allowing them to achieve adulthood, when they become the internal medicine patients. The authors present the pathogenesis, symptomatology and treatment regimens of the most common humoral immunodeficiencies in adults, focusing on differences in manifestations, especially autoimmune symptoms and increased malignancy risk. Keywords: humoral immunodeficiency, immunoglobulins, recurrent infections, autoimmune symptoms Słowa kluczowe: niedobór odporności humoralnej, immunoglobuliny, nawracające zakażenia, objawy autoimmunologiczne © Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (0): 202-209 www.alergia-astma-immunologia.eu Przyjęto do druku: 30.09.2014 Adres do korespondencji / Address for correspondence Prof. dr hab. Jacek Musiał Klinika Alergii i Immunologii, II Katedra Chorób Wewnętrznych im. A. Szczeklika, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum ul. Skawińska 8, 31-066 Kraków Tel.: (+48-12) 430-5314, Fax: (+48-12) 430-5068 e-mail: [email protected] Wykaz skrótów: PNO – pierwotne niedobory odporności CVID – common variable immunodeficiency – pospolity zmienny niedobór odporności XLA – X-linked agammaglobulinemia – agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X MHC – Major Histocompatibility Complex – główny układ zgodności tkankowej BAFF – B-cell activating factor – czynnik aktywujący limfocyty B APRIL – a proliferation inducing ligand – ligand aktywujący proliferację TNF – tumor necrosis factor – czynnik martwicy nowotworów TACI – transmembrane activator, calcium modulator and cyclophilin ligand interactor – receptor z nadrodziny TNF na limfocytach B IVIG – intravenous immunoglobulin – immunoglobuliny dożylne Btk – Bruton’s tyrosine kinase – kinaza tyrozynowa Brutona HIES – hyper-IgE syndrome – zespół hiper-IgE STAT – signal transducer and activator of transcription – cząsteczka przekazująca sygnał i aktywująca transkrypcję DOCK8 – dedicator of cytokinesis 8 – cząsteczka aktywująca GTPazy Rho TYK2 – tyrosinekinase 2 – kinaza tyrozynowa 2 IPEX – immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linkedsyndrome) – autoimmunologiczny zespół dysregulacji immunologicznej z poliendokrynopatiąi enteropatią sprzężony z chromosomem X X-HIGM – X-linked hyper-IgM syndrome – zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X Celińska-Löwenhoff M i wsp. Niedobory odporności humoralnej u osób dorosłych Wstęp Niedobory odporności humoralnej są wynikiem zmniejszonego stężenia immunoglobulin w surowicy krwi. Może ono być wynikiem upośledzonej produkcji przeciwciał lub nasilonej ich utraty, jak w przypadku enteropatii przebiegających z utratą białka, zespołu nerczycowego lub rozległych oparzeń. Zmniejszenie syntezy immunoglobulin w przebiegu pierwotnych niedoborów odporności (PNO) humoralnej wiąże się z defektem samych limfocytów B lub zaburzoną interakcją pomiędzy limfocytami B i T [1]. Wtórne zahamowanie syntezy immunoglobulin może być wynikiem działania leków immunosupresyjnych (takich jak glikokortykosteroidy czy rituksimab), chorób nowotworowych lub innych przewlekłych chorób mogących wywołać supresję szpiku kostnego. W odróżnieniu od tzw. złożonych niedoborów odporności, odpowiedź komórkowa w niedoborach humoralnych jest zazwyczaj prawidłowa. Dla niedoboru przeciwciał charakterystyczne są nawracające zakażenia wywołane bakteriami otoczkowymi, takimi jak Streptococcus pneumoniae czy Haemophilus influenzae [2]. U osób dorosłych najczęstszą manifestacją jest zapalenie zatok lub zapalenie płuc, rzadziej - zapalenie ucha środkowego. Zakażenia wirusowe układu oddechowego również występują częściej i mają cięższy przebieg [3]. Objawem występującym zarówno u dzieci jak i dorosłych bywa przewlekła biegunka [4]. Czasami główną manifestacją niedoboru są zaburzenia autoimmunizacyjne. Objawami, które również powinny budzić podejrzenie niedoboru przeciwciał są: hiperplazja tkanki limfatycznej jelit i hepatosplenomegalia o niejasnej etiologii [4]. Niedobory odporności humoralnej stanowią około 65% wszystkich PNO. Wśród nich wyróżniamy: izolowany niedobór IgA, pospolity zmienny niedobór odporności (common variable immunodeficiency syndrome, CVID), agammaglobulinemię sprzężoną z chromosomem X (X-linked agammaglobulinemia, XLA, agammaglobulinemię Brutona), niedobory podklas IgG, niedobory specyficznych przeciwciał, zespoły hiper-IgM, zespół hiper-IgE, oraz niezwykle rzadko występujące: izolowany niedobór IgM, a także izolowany niedobór IgE, będący raczej odchyleniem od normy laboratoryjnej, niż schorzeniem klinicznym. Zespoły hiper-IgD zaliczane są raczej do grupy chorób autozapalnych, a nie do niedoborów odporności. Co ważne, rozpoznanie stawiane jest zazwyczaj z opóźnieniem w stosunku do pojawienia się pierwszych objawów klinicznych, często dopiero u osoby dorosłej. Dlatego istotna jest znajomość objawów ostrzegawczych sugerujących PNO i skierowanie chorego do odpowiedniego ośrodka immunologii klinicznej. Medyczny Komitet Doradczy Fundacji im. Jeffreya Modella opracował 10 objawów ostrzegawczych PNO, które w przypadku osób dorosłych brzmią następująco: 1. Dwa lub więcej nowych zakażeń ucha w ciągu roku; 2. Dwa lub więcej nowych zakażeń zatok w ciągu roku, przy braku alergii; 3. Jedno zapalenie płuc rocznie w ciągu co najmniej 2 lat; 4. Przewlekła biegunka z utratą masy ciała; 5. Nawracające zakażenia wirusowe opryszczka, brodawki, kłykciny); 203 (przeziębienia, 6. Konieczność częstego stosowania antybiotyków dożylnych w leczeniu zakażeń. 7. Nawracające, głębokie ropnie skóry lub narządów wewnętrznych. 8. Uporczywe pleśniawki lub zakażenia grzybicze na skórze lub w innej lokalizacji. 9. Zakażenie normalnie nieszkodliwymi prątkami niegruźliczymi; 10.Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie rodzinnym. PNO należy podejrzewać, jeżeli wystąpią 2 lub więcej z powyższych objawów ostrzegawczych [5]. Izolowany niedobór IgA Izolowany niedobór IgA to obniżenie stężenia immunoglobuliny IgA w surowicy, przy prawidłowych stężeniach IgG i IgM, po wykluczeniu innych przyczyn hipogammaglobulinemii. Rozpoznanie można postawić dopiero po 4. roku życia, ponieważ u młodszych dzieci stężenie immunoglobulin bywa przejściowo zmniejszone. Wyróżnia się 2 stopnie ciężkości izolowanego niedoboru IgA: ciężki (rozpoznanie pewne) – ze stężeniem IgA poniżej 7 mg/dl i częściowy (rozpoznanie prawdopodobne) – ze stężeniem IgA większym niż 7 mg/dl, ale poniżej dolnej granicy normy [6]. Izolowany niedobór IgA jest najczęstszym PNO u ludzi, chociaż większość dotkniętych osób pozostaje bezobjawowa. Szacunkowa częstość występowania pochodzi z obserwacji zdrowych dawców krwi i waha się pomiędzy 1 na 100 do 1 na 1000 osób rasy kaukaskiej, czarnej i mieszkańców Środkowego Wschodu. Znacznie rzadziej występuje wśród Azjatów [7]. Najważniejszym czynnikiem ryzyka tego niedoboru jest dodatni wywiad rodzinny w kierunku izolowanego niedoboru IgA bądź CVID. Krewni pierwszego stopnia mają 50-krotnie większe ryzyko jego rozwoju w porównaniu z osobami z ujemnym wywiadem rodzinnym. Istnieje większe prawdopodobieństwo odziedziczenia niedoboru, gdy chora jest matka [8]. Dokładny mechanizm dziedziczenia nie został jednak poznany. U mniej niż jednej trzeciej dotkniętych tym niedoborem osób stwierdza się nawracające zakażenia zatok i płuc, zaburzenia autoimmunologiczne, zakażenia i inne choroby zapalne przewodu pokarmowego, zaburzenia alergiczne, a także reakcje anafilaktyczne podczas przetaczania preparatów krwiopochodnych [9]. Podobnie jak w przypadku innych PNO są doniesienia o przypadkach chłoniaków i raków przewodu pokarmowego. Nie udowodniono jednak, że osoby z tym niedoborem mają ogólnie zwiększone ryzyko nowotworów [10]. Stężenie IgA w surowicy nie koreluje z występowaniem i ciężkością poszczególnych powikłań. Zakażenia układu oddechowego występują częściej niż przewodu pokarmowego, najprawdopodobniej w związku z obecnością wydzielniczej IgM w błonie śluzowej przewodu pokarmowego [11]. U dorosłych pacjentów z izolowanym niedoborem IgA i objawami klinicznymi stwierdza się 204 nawracające zakażenia zatok, oskrzeli i płuc [12] wywoływane bakteriami otoczkowymi (Streptococcus pneumoniae; Haemophilus influenzae). Nawracające i przewlekłe zakażenia prowadzą do ciężkiego i trwałego uszkodzenia organów, np. rozstrzeni oskrzeli [13]. U chorych z izolowanym niedoborem IgA częstsze są także powszechne zakażenia wirusowe górnych dróg oddechowych (tzw. przeziębienia), wirusowe zapalenie krtani czy spojówek [12]. Większość towarzystw immunologicznych przyjęło arbitralnie 4 lub więcej zapaleń zatok lub ucha oraz 2 lub więcej zapalenia płuc w ciągu roku jako liczbę sugerującą defekt odporności. Jednak podatność na zakażenia może się zmieniać w zależności od wielu czynników, między innymi: kontaktu z małymi dziećmi (w przypadku dorosłych), rodzaju i wirulencji powszechnie występujących wirusów, poziomu stresu i innych czynników wpływających na ogólny stan zdrowia [5]. U pacjentów z izolowanym niedoborem IgA częściej występują zakażenia pierwotniakiem Giardia lamblia [14]. W przypadku innych czynników zakaźnych przewodu pokarmowego odpowiedź układu immunologicznego jest prawidłowa [15]. Do niezakaźnych zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego należą: choroba trzewna i zapalne choroby jelit [16]. Celiakia dotyczy nawet 10-30% pacjentów, a izolowany niedobór IgA stwierdza się częściej u chorych z celiakią (u 1 na 39 do 57 osób). Dlatego podczas diagnostyki choroby trzewnej należy pamiętać o sprawdzeniu stężenia IgA. Jego obniżenie może być przyczyną fałszywie ujemnych wyników specyficznych autoprzeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej, endomysium i gliadynie w klasie IgA [17]. Częściej rozpoznaje się również wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chorobę Leśniowskiego-Crohna [18,19]. U osób z izolowanym niedoborem IgA oraz CVID częściej stwierdza się guzkowy (pęcherzykowy) rozrost limfatyczny, z zasady łagodny, może jednak w niektórych przypadkach towarzyszyć chłoniakom [20]. Izolowany niedobór IgA występuje niekiedy u chorych na schorzenia autoimmunologiczne. I odwrotnie: pacjenci z rozpoznanym izolowanym niedoborem IgA mają zwiększone ryzyko rozwoju chorób z autoagresji. W literaturze spotyka się doniesienia o związku izolowanego niedoboru IgA z wieloma chorobami o podłożu autoimmunologicznym. Bardzo interesująca jest teoria związku pomiędzy obecnością przeciwciał przeciwko białku mleka krowiego, często występujących u chorych z niedoborem IgA, a chorobami autoimmunologicznym, zwłaszcza zapalnymi chorobami przewodu pokarmowego [17]. Znacznie częściej stwierdza się również obecność autoprzeciwciał bez objawów jawnej choroby autoimmunologicznej [21]. Dane dotyczące związku izolowanego niedoboru IgA i chorób atopowych są kontrowersyjne. Wydaje się, że choroby alergiczne dróg oddechowych (alergiczny nieżyt nosa i alergiczna astma oskrzelowa) oraz alergia pokarmowa występują częściej, ale dokładne dane epidemiologiczne nie są znane [12]. Obecna lub występująca w przeszłości astma oskrzelowa wiążą się ze zwiększoną częstością izolowanego niedoboru IgA i(lub) CVID w porównaniu do osób bez takiego wywiadu. Stąd zapewne ryzyko zakażeń bakteryjnych u niektórych chorych na astmę [22]. Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (4): 202-209 U pacjentów z izolowanym niedoborem IgA oraz CVID mogą wystąpić anafilaktyczne reakcje poprzetoczeniowe, związane z obecnością przeciwciał anty-IgA, zwłaszcza jeśli stężenie IgA jest poniżej progu detekcji. Jeżeli są to przeciwciała klasy IgE, reakcje mogą mieć ciężki przebieg. Większość wykrywanych przeciwciał anty-IgA jest jednak klasy IgG. Reakcje te są bardzo rzadkie (1 na 20000 do 1 na 47000 przetoczeń), a część z nich może nie mieć związku z obecnością anty-IgA; występują po przetoczeniu praktycznie wszystkich preparatów krwiopochodnych, w tym również immunoglobulin. Stąd istotne, aby chorzy z niedoborem IgA otrzymywali preparaty z małą zawartością lub całkowicie pozbawione IgA. Dotyczy to również preparatów immunoglobulin; preparaty dożylne można zastąpić – podskórnymi [17,23]. U pacjentów z nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych należy pamiętać o możliwości współistnienia choroby alergicznej lub przewlekłego zapalenia zatok. Przetaczanie preparatów immunoglobulin zalecane jest w przypadkach nawracających zakażeń zatok i płuc, upośledzonej odpowiedzi na szczepienia i nieskuteczności profilaktycznej antybiotykoterapii. Celem tej terapii nie jest uzupełnienie IgA w surowicy, lecz dostarczenie specyficznych przeciwciał IgG zawartych w tych preparatach [24]. Izolowany niedobór IgA może wiązać się z innymi niedoborami przeciwciał, a także innymi PNO. Opisywano przypadki progresji izolowanego niedoboru IgA do CVID, współistnienia z niedoborem podklasy IgG2 i niedoborem specyficznych przeciwciał oraz zespołem ataksja-teleangiektazja i zespołem DiGeorge’a [25]. Pospolity zmienny niedobór odporności CVID jest najczęstszym ciężkim wrodzonym niedoborem odporności humoralnej występującym zarówno u dzieci jak i osób dorosłych. Charakteryzuje się nieprawidłowym różnicowaniem limfocytów B i upośledzeniem syntezy przeciwciał. Termin „zmienny” odnosi się do różnorodności objawów klinicznych, jakimi cechuje się ten niedobór, od nawracających infekcji układu oddechowego, poprzez przewlekłe zmiany zapalne w płucach, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, schorzenia autoimmunologiczne aż do nowotworów układu chłonnego i przewodu pokarmowego [26]. CVID cechuje się znamiennym obniżeniem stężenia IgG z towarzyszącymi niskimi stężeniami IgA i(lub) IgM oraz słabą lub brakiem odpowiedzi na szczepienia ochronne. Rozpoznanie można postawić po wykluczeniu innych przyczyn upośledzenia odporności [27]. CVID pozostaje najczęstszym, istotnym klinicznie PNO. Według niemieckiego Narodowego Rejestru Pierwotnych Niedoborów Odporności z grupy 1368 osób (w tym w 2012 roku żyły 1232 osoby) 37,4% ma rozpoznany CVID. Większość to osoby dorosłe, z nieznaczną przewagą mężczyzn [28]. Częstość CVID w populacji ogólnej waha się pomiędzy 1 na 50000 a 1 na 200000 (1 na 75000 żywych urodzeń). Około 10-25% to przypadki rodzinne z przewagą dziedziczenia autosomalnego dominującego. Uważa się, że CVID nie jest jedną chorobą, a raczej zespołem objawów klinicznych związanych z hipogammaglobulinemią, wynikających z różnych zaburzeń genetycznych. Rozpoznanie jest zwykle sta- Celińska-Löwenhoff M i wsp. Niedobory odporności humoralnej u osób dorosłych wiane u chorego w wieku nastoletnim lub częściej u osób dorosłych, nawet w średnim wieku [26]. W jednym z badań średni wiek wystąpienia pierwszych objawów wynosił 23 lata dla mężczyzn i 28 lat dla kobiet, natomiast średni wiek diagnozy, odpowiednio - 29 i 33 lata [29]. To opóźnienie rozpoznania w przypadku CVID ulega ostatnio skróceniu, ale nadal wynosi średnio około 4 lat [28]. Do najczęstszych objawów CVID należą zakażenia dróg oddechowych i uogólnione zakażenia bakteryjne oraz powikłania ze strony przewodu pokarmowego. U dorosłych pacjentów z CVID najczęściej stwierdza się nawracające zapalenia oskrzeli i zatok, zapalenia ucha środkowego i płuc, rzadziej natomiast – wirusowe zapalenie wątroby, półpasiec i zakażenie Giardia lamblia. Do najczęstszych patogenów należą bakterie otoczkowe i atypowe (Mycoplasma spp.). U 25% pacjentów z CVID stwierdza się obecność zaburzeń autoimmunologicznych. Najczęściej występują małopłytkowość autoimmunologiczna i anemia autoimmunohemolityczna (5-8% pacjentów z CVID). U jednej trzeciej pacjentów obserwuje się splenomegalię. Wśród innych zaburzeń stwierdza się: obecność przeciwciał anty-IgA, anemię złośliwą, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz rzadziej występujące: reumatoidalne zapalenie stawów, bielactwo i zapalenia naczyń [30]. Do głównych powikłań pulmonologicznych należą nawracające zapalenia płuc, choroba śródmiąższowa i zwłóknienie płuc oraz rozstrzenie oskrzeli. Aż u 50% pacjentów z CVID stwierdza się tzw. fenotyp obturacyjny, czyli przewlekłe zapalenie oskrzeli i (lub) astmę oskrzelową [31]. U znacznej części chorych (10-22%), głównie dorosłych, tworzą się ziarniniaki, lokalizujące się najczęściej w płucach, a także w wątrobie, skórze, śledzionie i przewodzie pokarmowym; mogą wyprzedzać rozpoznanie niedoboru odporności. Serologicznie są to nieserowaciejące ziarniniaki przypominające ziarninę sarkoidalną; u części stwierdza się zwiększone stężenie enzymu konwertującego angiotensy- 205 nę. Za rozwój objawów limfoproliferacyjnych może być odpowiedzialny ludzki wirus Herpes 8 (human herpes virus 8, HHV8) [32]. Podobnie jak w przypadku izolowanego niedoboru IgA prawie 50% pacjentów z CVID cierpi z powodu przewlekłej biegunki i zaburzeń wchłaniania. Do innych powikłań ze strony przewodu pokarmowego należą: choroba Leśniowskiego-Crohna, ziarniniaki jelit, zakażenia pasożytnicze, bakteryjne i wirusowe jelit, celiakia oraz hiperplazja jelitowych grudek chłonnych [4]. Pacjenci z CVID mają zwiększone ryzyko chorób nowotworowych, zarówno hematologicznych jak i guzów litych (raka piersi, prostaty, jajników, jelita grubego). Najczęściej rozwijają się chłoniaki nieziarnicze i rak żołądka. Stąd znaczenie wywiadu rodzinnego pod kątem chorób onkologicznych i badania przesiewowe, z zastrzeżeniem ograniczonego zastosowania badań radiologicznych [10]. Patogeneza CVID jest złożona. Obserwuje się rodzinne występowanie CVID i izolowanego niedoboru IgA, co może sugerować wspólną patogenezę obu schorzeń. Szczególnie predysponują do wystąpienia tych niedoborów haplotyp 8.1 (HLA-A1 B8 DR3 DQ2) oraz locus „sIGAD1” w proksymalnej części głównego układu zgodności tkankowej (Major Histocompatibility Complex, MHC) [8,33]. Jednym z ważniejszych postulowanych mechanizmów patogenetycznych CVID jest upośledzenie różnicowania limfocytów B ze zmniejszeniem liczby limfocytów B pamięci o fenotypie CD27+IgD-IgM(tzw. class-switched memory B cells). W oparciu o liczbę tych limfocytów utworzono 2 klasyfikacje CVID: freiburską i paryską [34]. U niektórych osób z CVID stwierdzono niedobór molekuł błonowych z nadrodziny TNF: receptora BAFF (B-cell activating factor), niedobór czynnika aktywującego APRIL (a proliferation inducing ligand), defekt TACI (transmembrane activator, calcium modulator and cyclophilin ligand interactor) lub niedobór CD19 na limfocytach B. W ramach diagnostyki CVID warto uwzględnić badania i testy laboratoryjne wymienione w tabeli I. Tabela I. Etapy diagnostyki laboratoryjnej CVID z uwzględnieniem mechanizmów patogenetycznych [26] Etap 1. Morfologia krwi z rozmazem Stężenie IgG, IgA I IgM w surowicy Białkomocz (w celu wykluczenia zespołu nerczycowego) Etap 2. Podklasy immunoglobulin (zwłaszcza u osób z niedoborem IgA) Badanie specyficznych przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki białkowe (toksoid błoniczy i tężcowy, H. influenzae, izohemaglutyniny) i polisacharydowe (S. Pneumoniae) Liczba limfocytów T i B oraz NK w badaniu cytometrii przepływowej Test proliferacji limfocytów w odpowiedzi na mitogeny i antygeny (toksoid tężcowy i Candida) Etap 3. Podtypy limfocytów B w badaniu cytometrii przepływowej w celu sprawdzenia czy liczba limfocytów B pamięci (class-switched memory B cells CD27+IgD-IgM-) jest zmniejszona oraz czy są zmiany liczby innych podtypów limfocytów B Badania dodatkowe Ekspresja BAFF-R, TACI i CD19 na limfocytach B i ICOS na aktywowanych limfocytach T w badaniu cytometrycznym Analiza mutacji genetycznych: TNFRSF13B, ICOS, TNFRSF13C i CD19 CVID – common variable immunodeficiency (pospolity zmienny niedobór odporności); NK - natural killer („naturalni zabójcy”); BAFF – B-cell activating factor; TACI – transmembrane activator, calcium modulator and cyclophilin ligand interactor; ICOS – inducible co-stimulator; TNFRSF13B i 13C – tumor necrosis factor receptor super family – receptory z nadrodziny czynnika martwicy nowotworów 206 Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (4): 202-209 Leczenie CVID ma na celu zmniejszenie chorobowości i śmiertelności wynikającej z nawracających zakażeń. Leczenie dożylnymi preparatami immunoglobulin (intravenous immunoglobulin, IVIG) jest skuteczne i nadal stanowi „złoty standard” terapii CVID. Udowodniono skuteczność IVIG w zmniejszaniu częstości zapaleń płuc, poważnych zakażeń bakteryjnych, zapobieganiu przewlekłej chorobie płuc i enterowirusowemu zapaleniu opon mózgowych i mózgu [26,29]. Zazwyczaj zaleca się dawkowanie 0,3-0,4 g/kg masy ciała co 3-4 tygodnie, tak aby utrzymać stężenie IgG w surowicy powyżej 5g/l (u niektórych pacjentów stężenie to powinno być wyższe – ok. 7 g/l). Alternatywnie można stosować preparaty podskórne (zwłaszcza u chorych z niedoborem IgA) podając co tydzień nieco ponad jedną czwartą miesięcznej dawki IVIG. Podczas stosowania IVIG mogą wystąpić zarówno łagodne jak i ciężkie reakcje niepożądane. Większości łagodnych reakcji udaje się uniknąć poprzez powolny wlew dożylny lub zapobiegawcze podanie paracetamolu (w dawce 500-1000 mg), leku przeciwhistaminowego, niekiedy kortykosteroidów. Do rzadkich, ale ciężkich objawów niepożądanych IVIG zaliczamy anafilaksję, ostrą niewydolność nerek, udar mózgu, zawał serca, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową i jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Leczenie preparatami podskórnymi jest znacznie bezpieczniejsze. Mogą wystąpić jedynie łagodne reakcje w miejscu podania, rzadziej gorączka, dreszcze i poty [35]. Integralną częścią strategii postępowania w CVID jest oczywiście celowane leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Można rozważać profilaktykę antybiotykową przy nieskuteczności leczenia immunoglobulinami, ale ten sposób postępowania jest dyskusyjny [36]. Choroby autoimmunologiczne i nowotwory są zazwyczaj leczone zgodnie ze standardami, przy uwzględnieniu ryzyka związanego z dodatkową immunosupresją [36]. Kortykosteroidy są skuteczne w zwalczaniu wielu objawów autoimmunologicznych i choroby ziarniniakowej. W niektórych przypadkach leczenia chorób autoimmunologicznych i choroby ziarniniakowej stosowano z powodzeniem przeciwciała monoklonalne nowej generacji (infliksimab, rytuksimab, etanercept), jednak brak wyników badań z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby ogranicza ich stosowanie [37-40]. Jak wspomniano wcześniej, u osób dorosłych z CVID wskazane jest prowadzenie badań przesiewowych przez całe życie. Chorzy otrzymujący terapię immunoglobulinami otrzymują dodatkowo specyficzne przeciwciała przeciw chorobom zakaźnym zawarte w tych preparatach. Szczepienia żywymi szczepionkami przeciwko odrze, śwince, różyczce oraz ospie wietrznej nie są zalecane u pacjentów otrzymujących IVIG lub preparaty podskórne immunoglobulin, ponieważ szczepionki mogą zostać unieczynnione przez zawarte w tych preparatach przeciwciała neutralizujące. Szereg osób z CVID otrzymało już jednak te szczepionki w wieku dziecięcym, przed ustaleniem rozpoznania. Szczepionki inaktywowane mogą być bezpiecznie stosowane w CVID, chociaż ich skuteczność jest wątpliwa [36]. Zaleca się natomiast coroczne szczepienie pacjentów z CVID przeciwko grypie. Zalecenia dotyczące szczepień u osób z humoralnymi niedoborami odporności przedstawiono w tabeli II. Tabela II. Zalecenia dotyczące szczepień ochronnych u osób z humoralnymi niedoborami odporności. Typ niedoboru Ciężki niedobór przeciwciał (np. XLA, CVID) Umiarkowany niedobór przeciwciał (np. izolowany niedobór IgA, niedobór podklas IgG) Szczepienia przeciwwskazane Doustna szczepionka przeciwko wirusowi polio Ospa wietrzna Żywa-atenuowana szczepionka przeciwko grypie BCG Ty21 a (żywa doustna przeciwko durowi brzusznemu) Żółta febra Doustna szczepionka przeciwko wirusowi polio BCG Żółta febra Pozostałe żywe szczepionki wydają się być bezpieczne Szczepienia zalecane* Szczepionka przeciwko pneumokokom† Rozważyć szczepienie przeciwko odrze‡ i ospie wietrznej Szczepionka przeciwko pneumokokom† Uwagi dotyczące skuteczności szczepienia Skuteczność każdej szczepionki zależnej jedynie od odporności humoralnej jest wątpliwa; terapia IVIG najprawdopodobniej osłabia odpowiedź na szczepienie przeciwko odrze‡ i ospie wietrznej Wszystkie szczepienia są najprawdopodobniej skuteczne. Odpowiedź na szczepienie może być osłabiona. XLA - X-linked agammaglobulinemia (agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X); CVID – common variable immunodeficiency (pospolity zmienny niedobór odporności); BCG – Bacillus Calmette-Guerin; IVIG – intravenous immunoglobulin (dożylne preparaty immunoglobulin) * Powinno się stosować wszystkie szczepionki, które nie są przeciwwskazane, a powszechnie zalecane. † W 2012 roku zalecono podawanie 13-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom u wszystkich dzieci i dorosłych z upośledzeniem odporności lub czynnościową lub anatomiczną asplenią dodatkowo do polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom. ‡ Monowalentna szczepionka przeciwko odrze nie jest dostępna w Polsce. Celińska-Löwenhoff M i wsp. Niedobory odporności humoralnej u osób dorosłych Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglobulinemia Brutona) XLA jest wynikiem mutacji w genie kodującym kinazę Btk (Bruton’s tyrosine kinase), obecną w limfocytach B na wszystkich etapach ich rozwoju z wyjątkiem komórek plazmatycznych. Charakterystyczny jest całkowity brak przeciwciał i znikoma liczba limfocytów B w krążeniu (poniżej 1%), a w szpiku kostnym zwiększona liczba limfocytów pre-B pozbawionych receptorów immunoglobulinowych. Liczba limfocytów T jest prawidłowa. Aktywność Btk wykryto również w neutrofilach, co może tłumaczyć występującą u około 25% pacjentów neutropenię. Pierwsze objawy choroby pojawiają się zazwyczaj we wczesnym dzieciństwie (pomiędzy 4 a 6 miesiącem życia; niekiedy dopiero w 3-5 roku życia). Dominują nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych, które przy braku leczenia mogą prowadzić do przewlekłego zapalenia zatok przynosowych i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Odporność przeciwwirusowa jest prawidłowa, z wyjątkiem zakażeń enterowirusowych, ponieważ odporność humoralna jest pierwszą linią obrony w tych zakażeniach [1]. Zakażenia wirusami ECHO mogą prowadzić do ciężkiego zapalenia opon mózgowych i mózgu. Możliwe jest również współwystępowanie objawów autoimmunologicznych. Podobnie jak w CVID pacjenci mają zwiększone ryzyko rozwoju raków przewodu pokarmowego [41]. Leczenie polega na stałej substytucji immunoglobulin, również w przypadkach bezobjawowych. Często konieczne są większe dawki immunoglobulin lub większa częstotliwość substytucji niż w CVID. Coraz częściej stosuje się preparaty podskórne, które są bezpieczniejsze i mogą być stosowane w domu, a poziom IgG w surowicy jest bardziej stabilny. Są pojedyncze doniesienia w literaturze o rozpoznaniu tego niedoboru u dorosłych, u których wcześniej diagnozowano CVID [42]. Dzięki powszechnie stosowanemu leczeniu immunoglobulinami, opieka nad dorosłym pacjentem z XLA polega na kontynuacji substytucji, badaniach przesiewowych i zmaganiu się z możliwymi powikłaniami narządowymi nawracających zakażeń. Niedobory podklas IgG i specyficznych przeciwciał Niedobór podklas IgG definiuje się jako obniżenie stężenia jednej lub więcej podklas IgG przy prawidłowym stężeniu całkowitego IgG u pacjenta z nawracającymi ciężkimi zakażeniami. Niedobór podklasy IgG nie zawsze oznacza jawne klinicznie upośledzenie odporności. Może występować nawet u 20% populacji, tak więc do postawienia diagnozy konieczne jest stwierdzenie zaburzenia funkcji przeciwciał, czyli występowanie nawracających zakażeń i nieprawidłową odpowiedź na szczepienia [43]. W przypadku niedoboru IgG1 może wystąpić hipogammaglobulinemia, ponieważ IgG1 stanowi 70% całkowitej IgG. Niedobór IgG1 często współistnieje z niedoborem IgG3 i jest częstszy u dorosłych. Dla tego niedoboru charakterystyczne są zakażenia Moraxella catarrhalis i Streptococcus pyogenes. Niedobór IgG2 może współistnieć z niedoborem IgG4 i(lub) IgA i jest częstszy u dzieci. Charakterystyczne są zakażenia pneumokokami, Haemophilus influenzae typ b (Hib) i Neisseria meningitides. Niedobór IgG4 występuje stosun- 207 kowo często i może być bezobjawowy. Należy pamiętać, że większość pacjentów z niedoborem podklas IgG pozostaje bezobjawowa, a u dzieci zarówno stężenia podklas jak i odpowiedź na szczepienia mogą ulec normalizacji. U dorosłych nie dochodzi raczej do normalizacji stężeń, a u części może się rozwinąć CVID. Objawy kliniczne i postępowanie są podobne jak w przypadku CVID. Ważne jest szczepienie pacjentów szczepionkami skoniugowanymi w przypadku braku odpowiedzi na szczepionki polisacharydowe [44]. Niedobór specyficznych przeciwciał oznacza brak odpowiedzi na antygeny polisacharydowe przy prawidłowym stężeniu immunoglobulin. Może być jedynym zaburzeniem lub być częścią bardziej złożonego niedoboru przeciwciał. Pacjenci z tym izolowanym defektem odporności, u których występują objawy kliniczne, cierpią najczęściej na nawracające zakażenia układu oddechowego [2]. Zaburzenia odporności z towarzyszącymi objawami alergii, lub te objawy przypominającymi mogą się kojarzyć nie tylko z obniżeniem poziomu immunoglobulin, ale także z ich podwyższeniem. Klasycznymi przykładami są tu zespoły hiper-IgE i hiper-IgM. Zespół hiper-IgE (hyper-IgE syndrome – HIES, też: Zespół Hioba; Job’s syndrome) Jest to zespół wrodzony, należący do PNO, manifestujący się najczęściej od pierwszych dni życia, którego dominującymi objawami są początkowo grudkowo-pęcherzykowe zmiany skórne, podobne do trądziku, wyprysk i eozynofilowe zapalenie skóry, najpierw na skórze głowy, rozprzestrzeniające się następnie na całe ciało. Choroba często do złudzenia przypomina ciężkie postaci atopowego zapalenia skóry. Wyróżniamy obecnie trzy postaci zespołu, autosomalną dominującą (AD-HIES) i dwie postacie recesywne (AR-HIES), różniące się podłożem genetycznym i pewnymi cechami obrazu klinicznego [45]. Identyczne defekty genetyczne mogą się wiązać z bardzo zróżnicowanym obrazem fenotypowym. U podłoża najczęstszej postaci, dominującej (AD-HIES) leżą mutacje genetyczne upośledzające funkcję molekuły sygnalizacyjnej STAT3 (chromosom 17q21). Cząstka ta pośredniczy w przekazywaniu sygnału z wielu receptorów cytokinowych i czynników wzrostu do jądra komórkowego, regulując tam następnie procesy transkrypcyjne. Skutki dla układu immunologicznego poznane są tylko fragmentarycznie, w tym np. zaburzenia odpowiedzi neutrofilów, dysregulacja komórek B, redukcja komórek Th17, czy upośledzenie różnicowania się limfocytów T. Objawy kliniczne na skórze obecne są od pierwszych dni życia. Szybko dochodzi do nadkażenia bakteryjnego, głównie gronkowcem złocistym; pojawiają się nawrotowe ropnie, z charakterystycznym osłabionym odczynem zapalnym („cold” abscesses). W pierwszych latach życia nawracają zapalenia płuc (gronkowiec złocisty, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae), często bez gorączki, ale tu z niewspółmiernie nasilonym odczynem zapalnym i destrukcją pościeliska (rozstrzenie oskrzeli, torbiele płucne – pneumatocoele) i wtórnymi infekcjami grzybiczymi, oraz 208 prątkami niegruźliczymi. Pojawia się kandydoza skórno-śluzówkowa. Chorobie towarzyszą zaburzenia rozwojowe – zaburzenia symetrii twarzy, wysunięte czoło, szeroki nos, wysoko sklepione podniebienie, zatrzymanie zębów mlecznych z wzrastaniem zębów w dwu rzędach, szorstka skóra twarzy, głębokie szczeliny języka. W okresie wzrastania – kyfoskolioza (75%), osteopenia, osteoporoza, łamliwość kości długich i żeber (50%). Już w trzeciej i czwartej dekadzie życia dochodzi do zmian zwyrodnieniowych układu ruchu, wiodących do niepełnosprawności. W układzie krążenia pojawiają się tętniaki aorty oraz poszerzenia i nadmiernie kręty przebieg naczyń, w tym wieńcowych (25-51%). W zakresie centralnego systemu nerwowego pojawia się zapalenie naczyń i zakrzepica, z epizodami zawału niedokrwiennego (często prawego płata ciemieniowego). U chorych na AD-HIES ok. 250 x częściej występują chłoniaki [46]. Mimo wysokich poziomów IgE w surowicy (>2000 I.U./ mL) i podobieństw z alergicznymi chorobami skóry, objawy alergiczne (alergia pokarmowa, objawy anafilaktyczne) są rzadsze niż w chorobach alergicznych z podobnym poziomem IgE, a degranulacja in vitro mastocytów pod wpływem IgE jest osłabiona [47]. Częstsza z dwu postaci recesywnie dziedziczonego zespołu hiper-IgE (AR-HIES) wiąże się z upośledzeniem czynności cząsteczki DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8), której gen zlokalizowany jest na chromosomie 9p24. DOCK8 aktywuje GTPazy Rho wpływając wielopłaszczyznowo na rozwój limfocytów B i T, upośledzając m.in. tworzenie przeciwciał o wysokim powinowactwie przez komórki B. Zespół ten zwany też DIDS (DOCK8 immunodeficiency syndrome) charakteryzuje się bardzo nasilonymi zmianami wypryskowymi z wtórnym tworzeniem ropni. Jednak w skórze dominują infekcje wirusowe (Herpes, Varicella), oraz mięczak zakaźny (molluscum contagiosum). Częstym infekcjom płucnym, nie towarzyszą torbiele płuc. Zgony są wynikiem częstszej w tej postaci sepsy bakteryjnej. Nie ma deformacji twarzoczaszki, ale mogą być obecne zmiany w układzie krążenia i często groźne zmiany w centralnym systemie nerwowym. Wysoka jest także śmiertelność z powodu nowotworów i tendencja do pojawiania się nowotworów skóry. Poza wysokim poziomem IgE w surowicy i eozynofilią krwi obwodowej, obserwuje się obniżenie liczby limfocytów, w tym głównie T, oraz zmienne zachowanie innych immunoglobulin. Objawy alergii na alergeny wziewne i pokarmowe są w tej postaci częstsze niż w AD-HIES. Może pojawiać się astma oskrzelowa. Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (4): 202-209 Bardzo rzadka postać AR-HIES wiąże się z upośledzeniem czynności molekuły sygnałowej TYK2 (tyrosine kinase 2), jednej z kinaz typu Janus, kodowanej na chromosomie 19p13.2. Nie obserwuje się zmian rozwojowych. Częste są infekcje drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi i Mycobacterium bovis. Rozpoznanie może opierać się o kryteria NIH (National Institutes of Health) oparte o 21 cech choroby [48]. Rozpoznanie różnicowe dotyczy tu głównie ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry. Brak swoistego leczenia. Należy skrupulatnie leczyć bakteryjne i grzybicze infekcje skórne, pamiętając o osłabionych objawach stanu zapalnego, a w przypadku AR-HIES zwracać uwagę na infekcje wirusowe. Wskazana jest celowana terapia infekcji płucnych. Brak ustalonej pozycji przeszczepiania komórek hematopoetycznych. Przy wysokiej śmiertelności w DIDS ta forma leczenia powinna być jednak rozważana. Należy pamiętać, ze podwyższony poziom IgE w surowicy może także współwystępować w innych zespołach niedoborów odporności, takich jak: zespół Wiscotta-Aldricha, Omenn’a, IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome), zespół Nethertona, czy atypowy zespół Di George’a [46]. Zespół hiper-IgM Ta bardzo rzadka grupa PNO wynika z zaburzenia mechanizmu przełączania klas immunoglobulin, u podłoża którego leży nieprawidłowa funkcja drogi sygnałowej ligand CD40/CD40. Mutacje genetyczne mogą dotyczyć różnych elementów tej drogi sygnałowej. Fenotyp choroby jest zróżnicowany [49]. Najczęściej defekt sprzężony jest z chromosomem X (X-HIGM). Objawy kliniczne pojawiają się już w pierwszych dwu latach życia i obejmują nawracające zakażenia (m. in. drobnoustrojami oportunistycznymi) zatok przynosowych i dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenia płuc. Rzadko choroba przebiega bezobjawowo aż do okresu dojrzewania. Śmiertelność (infekcje, uszkodzenie wątroby, nowotwory) jest wysoka. Chorzy rzadko przeżywają 20 rok życia. Laboratoryjnie często obserwuje się neutropenię i cechy uszkodzenia wątroby. Stężenie immunoglobulin klasy A, G i E jest niskie lub niewykrywalne; IgM – prawidłowe lub podwyższone. Leczenie obejmuje dożylną lub podskórną substytucję immunoglobulin. Przeszczep komórek hematopoetycznych może być skuteczny w ok. połowie przypadków, śmiertelność poprzeszczepowa wydaje się jednak wysoka (ponad 30%). Dane są jednak ograniczone. Piśmiennictwo 1. Notarangelo L, Casanova JL, Fischer A i wsp. Primary immunodeficiency diseases: an upadate. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 677-87. 4. Agarwal S, Mayer L. Diagnosis and treatment of gastrointestinal disorders in patients with primary immunodeficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1050-63. 2. Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 581-91. 5. Ten warning signs for primary immunodeficiency in adults. http://www.info4pi.org/aboutPI 3. Kainulainen L, Vuorinen T, Rantakokko-Jalava K i wsp. Recurrent and persistent respiratory tract viral infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 120-6. 6. Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2010; 30: 10-16. 7. Stiehm ER. The four most common pediatric immunodeficiencies. J Immunotoxicol 2008; 5: 227-34. Celińska-Löwenhoff M i wsp. Niedobory odporności humoralnej u osób dorosłych 209 8. Vorechovsky I, Zatterquist A, Paganelli R i wsp. Family and linkage study of IgA deficiency and common variable immunodeficiency. J Clin Immunol Immunophatol 1995; 77: 185-92. 29. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999; 92: 34-48. 9. Shkalim V, Monselise Y, Segal N i wsp. Selective IgA deficiency in children in Israel. J ClinImmunol 2010; 30: 761-5. 30. Knight AK, Cunningham-Rundles C. Inflammatory and autoimmune complications of common variable immune deficiency. Autoimmun Rev 2006; 5: 156-9. 10. Mellemkjaer L, Hammarstrom L, Andersen V i wsp. Cancer risk among patients with IgA deficiency and common variable immunodeficiency and their relatives: a combined Danish and Swedish study. Clin Exp Immunol 2002; 130: 495-500. 31. Martinez Garcia MA, de Rojas MD, Nauffal Manzur MD i wsp. Respiratory disorders in common variable immunodeficiency. Respir Med 2001; 95: 191-5. 11. Macpherson AJ, McCoy KD, Johansen FE i wsp. The immune geography of IgA induction and function. Mucosal Immunol 2008; 1: 11-22. 32. Morimoto Y, Routes JM. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2005; 5: 370-5. 12. Jorgensen GH, Gardulf A, Sigurdsson MI i wsp. Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case control study. J Clin Immunol 2013; 33: 742-7. 33. Szczawińska-Popłonyk A. Nowe spojrzenie na patogenezę pospolitego zmiennego niedoboru odporności. Alergia Astma Immunologia 2009; 14: 230-8. 13. Chipps BE, Talamo RC, Winkelstein JA. IgA deficiency, recurrent pneumonias and bronchiectasis. Chest 1978; 73: 519-26. 34. Wehr C, Kivioja T, Schmitt Ch i wsp. The EUROclass trial: defining the subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 2008; 111: 78-85. 14. Langford TD, Housley MP, Boes M i wsp. Central importance of immunoglobulin A in host defense against Giardia spp. Infect Immunol 2002; 70: 11-18. 15. Istrate C, Hinkula J, Hammarström L i wsp. Individuals with selective IgA deficiency resolve rotavirus disease and develop higher antibody titers (IgG, IgG1) than IgA competent individuals. J Med Virol 2008; 80: 531-5. 16. Agarval S, Mayer L. Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency syndromes. J Allergy and Clin Immunol 2009; 124: 664-8. 17. Singh K, Chang C, Gershwin ME. IgA deficiency and autoimmunity. Autoimmun Rev 2014; 13 (2): 163-177. 18. Asada Y, Isomoto H, Shikuva S i wsp. Development of ulcerative colitis during the course of rheumatoid arthritis: Association with selective IgA deficiency. World J Gastroenterol 2006; 12: 5240-3. 19. Iizuka M, Itou H, Sato M i wsp. Crohn’s disease associated with selective immunoglobulin a deficiency. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 951-2. 20. Joo M, Shim SH, Chang SH i wsp. Nodular lymphoid hyperplasia and histologic changes mimicking celiac disease, collagenous sprue, and lymphocytic colitis in a patient with selective IgA deficiency. Pathol Res Pract 2009; 205: 876-80. 21. Gulez N, Karaca NE, Aksu G i wsp. Increased percentages of autoantibodies in immunoglobulin A-deficient children do not correlate with clinical manifestations. Autoimmunity 2009; 42: 74-9. 22. Urm SH, Yun HD, Fenta YA i wsp. Asthma and risk of selective IgA deficiency or common variable immunodeficiency: a population-based case-control study. Mayo Clin Proc 2013; 88: 81321. 23. Sandler SG, Mallory D, Malamut D i wsp. IgA anaphylactic transfusion reactions. Transfus Med Rev 1995; 9: 1-8. 24. Aghamohammadi A, Cheraghi T, Gharogozlou M i wsp. IgA deficiency: correlation between clinical and immunological phenotypes. J Clin Immunol 2009; 29: 130-6. 25. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N i wsp. Progression of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency. Int Arch Allergy Immunol 2008; 147: 87-92. 35. Chapel HM, Spicket GP, Ericson D i wsp. The comparison of the efficacy and safety of intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. J Clin Immunol 2000; 20: 94100. 36. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA i wsp. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94: S1-S63. 37. Nos P, Bastida G, Beltran B i wsp. Crohn’s disease in common variable immunodeficiency: treatment with antitumor necrosis factor alpha. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2165-6. 38. Hatab AZ, Ballas ZK. Caseating granulomatous disease in common variable immunodeficiency treated with infliximab. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1161-2. 39. Carbone J, Escudero A, Mayayo M i wsp. Partial response to anti-CD20 monoclonal antibody treatment of severe immune thrombocytopenic purpura in a patient with common variable immunodeficiency. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: 666-71. 40. Smith KJ, Skeleton H. Common variable immunodeficiency treated with a recombinant human IgG, tumour necrosis factor-alpha receptor fusion protein. Br J Dermatol 2001; 144: 597-600. 41. Hernandez-Trujillo VP, Scalchunes C, Cunningham-Rundles C i wsp. Autoimmunity and inflammation in X-linked agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2014; 34: 627-32. 42. Sigmon JR, Kasasbeh E, Krishnaswamy G. X-linked agammaglobulinemia diagnosed late in life: case report and review of the literature. Clin Mol Allergy 2008; 6: 5. 43. Söderström T, Söderström R, Avanzini A i wsp. Immunoglobulin G subclass deficiencies. Int Allergy Appl Immunol 1987; 82: 476-80. 44. Sorensen RU, Leiva LE, Giangrosso PA i wsp. Response to a heptavalent conjugate Streptococcus pneumoniae vaccine in children with recurrent infections who are unresponsive to the polysaccharide vaccine. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17: 685-91. 45. Rael EL, Marshall RT, McClain JJ. The hyper-IgE syndromes: lessons in nature, from bench to bedside. WAO Journal 2012; 5: 79-87. 46. Mogensen TK. STAT3 and the hyper-IgE syndrome. JAK-STAT 2013; 2: e23435 1-8. 26. Park MA, Li JT, Hagan JB wsp. Common variable immunodeficiency: a new look at an old disease. Lancet 2008; 372: 485502. 47. Chinen J, Notarangelo LD, Shearer WT. Advances in basic and clinical immunology in 2013. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 967-76. 27. Cunningham-Rundles C. Common variable immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2001; 1: 421-9. 48. Schimke, Sawalle-Behohradsky J, Roesler J i wsp. Diagnostic approach to the hyper-IgE syndromes: immunologic and clinical key findings to differentiate hyper-IgE syndromes for atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 611-17. 28. Gathmann B, Goldacker S, Klima M i wsp. The German national registry for primary immunodeficiencies (PID). Clin Exp Immunol 2013; 173: 372-80. 49. Qamar N, Fuleihan RL. The hyper IgM syndromes. Clin Rev Allergol Immunol 2014; 46: 120-30.
