Cukrzyca typu 2 p nowoczesne leczenie

advertisement
&ARM0RZEGL.AUK†
#UKRZYCATYPUpNOWOCZESNELECZENIE
$OMINIK+OŒODZIEJ$OROTA*ABŒECKA$OMINIKA'RIGIER$OMINIKA$RU˜BA
+ATEDRAI:AKŒAD4OKSYKOLOGII
gL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW3OSNOWCU
+IEROWNIKPLACÌWKI0ROFDRHAB*ERZY+WAPULIÊSKI
Streszczenie
Cukrzyca jako zaburzenie metaboliczne o wieloczynnikowej etiologii, charakteryzuje się przewlekłą hiperglikemią oraz towarzyszącymi zaburzeniami gospodarki
węglowodanowej, lipidowej i białkowej wynikającymi
z zaburzeń wydzielania insuliny i/lub defektu jej działania w poszczególnych tkankach. Cukrzyca typu 2
jest następstwem interakcji czynników genetycznych
i środowiskowych, prowadzących do defektów sekrecji
i działania insuliny. Patogeneza cukrzycy typu 2 jest kompleksowa i nie do końca wyjaśniona, jednakże głównym
czynnikiem etiologicznym jest oporność komórek na endogenna insulinę. Poważnym problemem osób chorych
na cukrzycę jest zwiększone ryzyko powikłań w postaci
mikroangiopatii (retinopatie i nefropatie) oraz makroangiopatii wpływające na skrócenie średniego czasu życia
w porównaniu do populacji ogólnej. Nie bez znaczenia
pozostaje również spadek jakości życia osób chorych na
cukrzycę. Liczba chorych cierpiących z powodu cukrzycy systematycznie rośnie. Przewiduje się iż w 2030 roku
na cukrzycę będzie chorowało 4,4% ludności świata.
W pracy przedstawiono aktualne standardy i leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2.
Słowa kluczowe: cukrzyca, powikłania naczyniowe, doustne leki przeciwcukrzycowe
Summary
Diabetes, as a functional disorder of multiple-factor
aetiology, is characterised by a chronic hyperglycaemia
and the accompanying carbohydrate, protein and lipid
metabolism disorders resulting from aberration in the
secretion of insulin and/or its dysfunction in individual
tissues. Type 2 diabetes is a consequence of interaction
of genetic and environmental factors, leading to defects
in the secretion and action of insulin. The pathogenesis of
type 2 diabetes is complex and still not fully explained.
Nevertheless, cell resistance to the endogenous insulin
(insuline resistance, IR) seems to be the major factor. The
increased risk of complications such as microangiopathy
(retinopathies and nephropathies) or macroangiopathy,
lowering the life expectance in relation to the general population, is a serious problem of people suffering from
type 2 diabetes. The reduction in the quality of life of
people with diabetes is significant as well. The number
of people affected by diabetes increases systematically.
It is expected that in 2030, 4,4 % of world’s population
will be suffering from diabetes. The work presents the
current standards and drugs used in the treatment of type
2 diabetes.
Key words: diabetes, vascular complications, oral antidiabetic drugs
Cukrzyca (diabetes mellitus), czyli zespół zaburzeń polegających na nieprawidłowej regulacji metabolizmu węglowodanów, lipidów i białek z powodu upośledzenia wydzielania insuliny i/lub spadku wrażliwości tkanek obwodowych
na insulinę, staje się coraz częściej diagnozowaną jednostką
chorobową, zarówno w Polsce jak i na świecie.
Z roku na rok liczba chorych na cukrzycę systematycznie rośnie. W 1994 roku w Polsce zdiagnozowano 775 tysięcy przypadków cukrzycy typu 2, a w roku 2000 już 1 147
tysięcy. Szacuje się, iż w 2010 roku na cukrzycę typu 2
w Polsce będzie chorowało 1 519 tysięcy osób. Biorąc
pod uwagę powyższe dane, można stwierdzić, iż cukrzyca,
w tym szczególnie cukrzyca typu 2, jest jednym z głównych
problemów zdrowotnych początku XXl wieku.
Cukrzyca typu 2 (dawniej nazywana insulinoniezależną) to najczęstsza postać cukrzycy występująca u 85-90 %
wszystkich chorych. Do rozwoju cukrzycy przyczyniają się
zarówno predyspozycje genetyczne, jak i czynniki środowiskowe (mała aktywność fizyczna, zbyt duża podaż kalorii,
przewlekły stres, depresja, nadużywanie alkoholu i nikotynizm).
Do najważniejszych czynników patogenetycznych cukrzycy typu 2 zalicza się dysfunkcję komórek β trzustki oraz
insulinooporność, jednakże zakres ich występowania może
znacznie różnić się u poszczególnych chorych.
Rozwój naturalny cukrzycy przedstawia schemat na sąsiedniej stronie.
Do tej pory nie udało się jednoznacznie stwierdzić co
jest głównym czynnikiem indukującym rozwój cukrzycy.
Powyższy wykres pokazuje jednak, iż insulinooporność
rozwija się podczas całego życia, natomiast wzrost ten
nie jest jednoznaczny z wystąpieniem objawów cukrzycy
z uwagi na mechanizmy kompensacyjne w postaci zwiększonej produkcji insuliny w komórkach β trzustki. Dopiero
spadek insulinosekrecji, spowodowany dysfunkcją komórek
β, prowadzi do wystąpienia nieprawidłowego stężenia glu-
- |aR®R®Cukrzyca, ze względu na wieloczynnikową etiologię
oraz zróżnicowany przebieg nie jest chorobą jednolitą.
Współczesny podział obejmuje cukrzycę typu 1, typu 2 oraz
określone, specyficzne typy cukrzycy (np. cukrzyca ciężarnych).
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Oznaczanie wartości HbA1c nie powinno być wykorzystywane jako metoda diagnostyczna, a jedynie jako wskaźnik wyrównania
metabolicznego w cukrzycy.
Nie powinno się prowadzić diagnostyki stanów hiperglikemicznych u pacjentów w ostrej
fazie choroby zapalnej, po urazie, po zabiegu
operacyjnym lub w okresie krótkotrwałego stosowania leków zwiększających stężenie glukozy we krwi.
Według Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego prawidłowo leczony chory na cukrzycę powinien mieć dobrze wyrównaną zarówno glikemię, jak i ciśnienie tętnicze oraz
profil lipidowy. O ile to możliwe, w trakcie
leczenia należy dążyć do następujących wartości:
kozy na czczo (glikemia na czczo w granicach 100 – 125 mg/
dl) oraz zaburzonej tolerancji glukozy (glikemia 2 godziny
po doustnym obciążeniu 75g glukozy w przedziale 140 – 199
mg/dl), a z upływem czasu do pełnoobjawowej cukrzycy.
Uważa się, że insulinooporność może mieć charakter
przedreceptorowy (przyspieszony metabolizm insuliny,
synteza insuliny o nieprawidłowej budowie), receptorowy (nieprawidłowy receptor insulinowy oraz zmniejszenie
liczby receptorów w organizmie) i poreceptorowy (mutacja
genów białek odpowiedzialnych za wewnątrzkomórkową
transmisję sygnału pobudzenia receptora oraz dysfunkcja
transporterów glukozy – głównie GLUT4). Na skutek rozwoju insulinooporności w wątrobie dochodzi do wzrostu
glukoneogenezy, w mięśniach szkieletowych do spadku
wychwytu i zużycia glukozy, a w adipocytach do nasilenia
lipolizy. Wywołaną insulinoopornością, długotrwale utrzymującą się wtórną hiperinsulinomię uważa się za jeden
z najważniejszych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia powikłań cukrzycowych dotyczących zarówno
dużych naczyń (makroangiopatie) jak i retino i nefropatii
(mikroangiopatie).
Dysfunkcja komórek β rozwija się w wyniku toksycznego działania glukozy (glukotoksyczność) oraz wolnych
kwasów tłuszczowych (lipotoksyczność), które powodują
nasiloną apoptozę i przyczyniają się do wyeksploatowania
komórek β oraz spadku ich masy. Słabo rozwinięty system
antyoksydacyjny komórek β czyni je bardzo podatnymi na
stres oksydacyjny występujący zarówno podczas ostrej, jak
i przewlekłej hiperglikemii.
|®‚|®y-ylRŸlŸp–¬ R–l-Ÿª¬–}ªy-ylDiagnozę cukrzycy można postawić posługując się trzema równorzędnymi kryteriami:
u Obecność typowych objawów cukrzycy (wielomocz,
polidypsja, osłabienie) połączone z glikemią przygodną oznaczoną o dowolnej porze, niezależnie od posiłku,
wynoszącą co najmniej 200 mg/dl
u Glikemia na czczo – dwukrotne stwierdzenie wartości
wynoszącej co najmniej 126 mg/dl
u Glikemia przekraczająca 200 mg/dl po upływie 2 godzin,
w doustnym teście tolerancji glukozy (OGTT)
1.
Glikemia
*glikemia na czczo w osoczu żylnym < 110 mg/dl
*glikemia na czczo podczas samokontroli < 70-90 mg/dl
*HbA1c poniżej 6,1 – 6,5 %
2. Ciśnienie tętnicze
U chorych na cukrzycę (z uwagi na to, że cukrzyca
jest jednym z niezależnych czynników ryzyka choroby
niedokrwiennej serca) obowiązują bardziej rygorystyczne
kryteria wyrównania wynoszące 130/80 mm Hg.
3. Gospodarka lipidowa
*cholesterol całkowity < 175 mg/dl
*LDL < 100 mg/dl
*HDL > 40 mg/dl dla mężczyzn i >50 mg/dl dla kobiet
*TG < 150 mg/dl
Ażeby móc osiągnąć powyższe kryteria wyrównania
pacjent chory na cukrzycę typu 2 poza leczeniem niefarmakologicznym najczęściej musi przyjmować leki z grupy
hipotensyjnych, przeciwcukrzycowych, hipolipemicznych,
a czasami również innych (np. przy współistniejącej chorobie wieńcowej). Poniżej zostaną omówione leki obecnie
stosowane do wyrównania glikemii oraz zapobiegania powikłaniom narządowym u pacjentów z cukrzycą typu 2.
RA®RylRŸXŸJ|¥˜ yRŸqRplŸ‚–®RAlªA¥p–®¬A|ªR
1.
Biguanidy
Biguanidy są pochodnymi guanidyny, związku występującego naturalnie w nasionach rutwicy lekarskiej (Galega officinalis). Pierwsze próby zastosowania tej grupy związków
do leczenia hipoglikemizującego sięgają lat 30 XX wieku,
jednakże ze względu na działania niepożądane dopiero
wprowadzenie fenforminy, a później metforminy umożliwiło ich bezpieczne stosowanie u chorych na cukrzycę.
Mechanizm działania metforminy jest złożony, a niektóre właściwości farmakodynamiczne nie zostały w pełni
&ARM0RZEGL.AUK
wyjaśnione. Biguanidy zmieniają potencjał elektrostatyczny
błony mitochondrialnej, co prowadzi do zmniejszenia stężenia ATP, a tym samym wpływa na hamowanie glukoneogenezy wątrobowej, nasilenie glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych oraz hamowanie wchłaniania jelitowego
glukozy, witaminy B12, kwasu foliowego i aminokwasów.
Metformina zwiększa wrażliwość na insulinę zarówno hepatocytów, jak i mięśni szkieletowych, nie wpływając przy
tym na wydzielanie insuliny. Dodatkowo wykazano korzystne działanie metforminy na przemianę lipidową (obniżanie
stężenia tri glicerydów, VLDL i LDL przy jednoczesnym
niewielkim wzroście HDL) oraz na właściwości reologiczne
krwi (hamowanie agregacji płytek krwi oraz nasilenie fibrynolizy).
Biodostępność dla organizmu preparatów metforminy
wynosi 50 – 60%. Po podaniu doustnym biguanidy wchłaniają się w dwunastnicy oraz początkowym odcinku jelita
cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po
2-3 godzinach po zażyciu, przy czym pokarm może opóźnić
wchłanianie.
Biguanidy mogą być stosowane w monoterapii lub
w terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami lub z insuliną.
Po zastosowaniu biguanidów działania niepożądane obserwuje się u około 20 – 30% chorych. Do najczęstszych
działań niepożądanych należą dolegliwości żołądkowo-jelitowe (suchość w jamie ustnej, uczucie metalicznego smaku,
brak apetytu, nudności, wzdęcia, biegunka lub zaparcia).
W większości przypadków objawy te są przemijające,
a dodatkowo można je ograniczyć poprzez stopniowe zwiększanie dawki leku. Z innych działań niepożądanych należy
wymienić zaburzenia wchłaniania witaminy B12 i kwasu foliowego, co może prowadzić do niedokrwistości oraz kwasicę mleczanową występującą jednak bardzo rzadko, a wynikającą głównie ze współistnienia innych schorzeń u chorego
na cukrzycę (niewydolność nerek, wątroby czy też wstrząs
kardiogenny lub septyczny).
Przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest
uczulenie na biguanidy, wiek powyżej 75. lat, obecność
ostrych powikłań cukrzycy, niewydolność wątroby, ostre
infekcje ciężkiego stopnia, okres okołooperacyjny, niewydolność nerek oraz ciąża i laktacja.
2.
Pochodne sulfonylomocznika
Pochodne sulfonylomocznika są sulfonamidami o ogólnym wzorze chemicznym R1-SO2NHOCNH-R2. Pierwsza generacja pochodnych sulfonylomocznika (tolbutamid,
chlorpropamid) posiada na końcu R1 pierścień fenolowy,
a na końcu R2 pierścień alifatyczny. W przypadku pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji (glibenklamid,
gliklazyd, glipizyd i glimepiryd) zarówno podstawnik R1
jak i R2 posiadają pierścienie aromatyczne. Poprzez zastą-
pienie alifatycznego podstawnika R2 ugrupowaniem aromatycznym zwiększono swoistość wiązania pochodnych
sulfonylomocznika z receptorem SUR kanału potasowego
w komórkach β oraz siłę działania.
Pochodne sulfonylomocznika działają hipoglikemizująco poprzez zwiększanie wydzielania insuliny przez komórki
β trzustki. Zwiększone wydzielanie insuliny jest wynikiem
pobudzenia receptorów SUR1 (podjednostek kanałów potasowych komórek β trzustki), co skutkuje zamknięciem kanałów potasowych, depolaryzacją błony komórkowej, która
z kolei wywołuje otwarcie bramkowanych napięciem kanałów wapniowych. Napływ jonów wapnia do komórki wyzwala wydzielanie insuliny z ziarnistości wydzielniczych.
Poza wspólnym dla pochodnych sulfonylomocznika wpływem na komórki β, wykazują one szereg specyficznych
działań pozatrzustkowych, różnie wyrażonych w przypadku
poszczególnych pochodnych. Do najważniejszych należy
tutaj: zwiększanie glikolizy, lipogenezy oraz wątrobowej
syntezy glikogenu, zmniejszanie glukoneogenezy oraz utleniania kwasów tłuszczowych. W mięśniach szkieletowych
powodują zwiększanie transportu glukozy oraz stymulują
syntezę glikogenu. W przypadku niektórych pochodnych
sulfonylomocznika (gliklazyd) opisuje się również działanie
antyoksydacyjne.
Aktualnie dostępne na rynku pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji mimo wspólnego mechanizmu działania na receptor SUR, różnią się pod względem niektórych
właściwości farmakokinetycznych.
Glipizyd jest szybko działającą pochodną sulfonylomocznika. Godzinę po podaniu osiąga maksymalne stężenie
w osoczu. Jednocześnie przy czasie półtrwania wynoszącym
7 godzin, glipizyd klasyfikuje się jako lek krótkodziałający. W celu umożliwienia podawania glipizydu raz na dobę,
a więc zagwarantowania wygodnego dla pacjentów dawkowania, stworzono postać z przedłużonym uwalnianiem
– glipizyd GITS. System GITS oparty jest na 2 warstwach:
pierwszej nieprzepuszczalnej dla wody, posiadającej jedynie jeden mikroskopijny otwór wykonany promieniem laserowym oraz drugiej, złożonej głównie z tlenku polietylenu. Wewnętrzna warstwa tabletki chłonąc wodę pęcznieje,
powodując wypychanie rozpuszczonej substancji czynnej
przez mikroskopijny otwór, zapewniając stałe stężenie leku
w surowicy. Z działań pozatrzustkowych glipizydu wymienić należy: poprawę parametrów krzepnięcia krwi oraz
korzystny wpływ na profil lipidowy chorych na cukrzycę.
Dawkowanie glipizydu GITS wynosi 5 – 10 mg na dobę.
Gliklazyd charakteryzuje się podwójnym działaniem:
metabolicznym i naczyniowym. Oprócz wpływu na komórki β zmniejsza adhezję i agregację płytek, poprawia funkcję
wydzielniczą śródbłonka oraz wykazuje właściwości antyoksydacyjne. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po
2 – 6 godzinach, a okres połowicznego wydalania wynosi 12
godzin. W celu zmniejszenia skutecznej dawki gliklazydu
oraz zapewnienia optymalnego, dobowego profilu farmakokinetycznego powstała forma gliklazydu MR. Oparta jest
ona na hydrofilnej macierzy, która chłonąc wodę przechodzi w stan żelu, z którego w sposób kontrolowany uwalnia
się substancja czynna. Gliklazyd MR podawany jest raz na
dobę w dawce 30 -120 mg.
Glimepiryd to pochodna sulfonylomocznika drugiej ge-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
neracji, posiadająca aktywny hipoglikemicznie metabolit.
Dzięki temu może być stosowany raz na dobę bez konieczności modyfikacji budowy tabletki. Maksymalne stężenie
w surowicy osiąga 2,5 godziny po podaniu, a okres półtrwania wynosi 5 – 8 godzin. Glimepiryd działa również obwodowo zmniejszając insulinooporność. Stosowany jest raz na
dobę w dawce 1 – 6 mg.
Po zastosowaniu pochodnych sulfonylomocznika mogą
wystąpić działania niepożądane
w postaci: hipoglikemii, zmian w obrazie szpiku kostnego, zmian skórnych, zaburzeń czynności wątroby.
Nie należy stosować pochodnych sulfonylomocznika
w przypadku nadwrażliwości na dany preparat, kwasicy ketonowej, stanów przedśpiączkowych oraz ciąży.
3.
Inhibitory α-glukozydazy
Inhibitory α-glukozydazy to związki chemiczne posiadające w swojej strukturze aminocukier, który z powodu wiązania C-N nie może ulec enzymatycznej hydrolizie przez
α-glukozydazy. Najlepiej poznanym lekiem z tej grupy jest
pseudotetrasacharyd – akarboza.
Mechanizm działania akarbozy polega na kompetycyjnym blokowaniu α-glukozydazy, jednego z enzymów
znajdujących się w rąbku szczoteczkowatym kosmków jelita cienkiego. Α-glukozydazy rozkładają oligosacharydy
do monosacharydów, które ulegają wchłanianiu. Na skutek
zablokowania α-glukozydazy dochodzi do spowolnienia
rozkładu węglowodanów, które przesuwają się do dalszej
części jelita, gdzie są powoli wchłaniane. W ten sposób
praktycznie nie wchłaniana do organizmu akarboza (1 – 2%)
przyczynia się do „spłaszczenia” krzywej glikemii po przyjęciu posiłku węglowodanowego.
Akarboza jest lekiem słabszym od pochodnych sulfonylomocznika, metforminy czy tiazolidinedionów. Wskazana
jest do leczenia cukrzycy typu 2 w początkowych stadiach,
w terapii złożonej z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także insuliną.
Głównym działaniem niepożądanym akarbozy, wynikającym z jej mechanizmu działania, są zaburzenia ze strony
przewodu pokarmowego, spowodowane nadmierną fermentacją w jelitach. U 35 – 50% chorych leczonych akarbozą
może się to manifestować wzdęciami, biegunką, uczuciem
przelewania w jamie brzusznej a czasem również bólem.
Przeciwwskazaniem do stosowania akarbozy jest zespół
upośledzonego wchłaniania, stany zapalne jelit, niewydolność wątroby oraz stany zaawansowanych zaparć.
Akarbozę powinno się podawać w dawkach podzielonych (3 razy dziennie) 25 - 100 mg.
4.
Tiazolidinediony (glitazony)
Tiazolidinediony zbudowane są z pierścienia tiazolidyno-2,4-dionowego oraz łańcuchów bocznych, charakterystycznych dla poszczególnych leków. Pierwszym lekiem
z grupy glitazonów był troglitazon, a następnie zostały
wprowadzone rozyglitazon i pioglitazon.
Mechanizm działania glitazonów jest związany z oddziaływaniem na jądrowe receptory aktywujące proliferację
peroksysomów (określane jako PPAR), pełniących w orga-
nizmie funkcję czynników transkrypcyjnych. Konsekwencją interakcji tiazolidinedionów z PPARγ (izoforma występująca głównie w tkance tłuszczowej) jest zmiana ekspresji
ponad 100 różnych genów, w tym regulujących wychwyt,
magazynowanie i metabolizm lipidów, wychwyt i zużywanie glukozy, a także ekspresję adiponektyny, IL-6 i TNF-α.
W odróżnieniu od doustnych leków przeciwcukrzycowych
z grupy pochodnych sulfonylomocznika glitazony nie
zwiększają wydzielania insuliny i nie powodują występowania hipoglikemii. Glitazony zmniejszają wytwarzanie glukozy w wątrobie oraz uczulają tkanki na działanie insuliny.
Ponadto zwiększają zużycie glukozy w mięśniach i innych
tkankach. TZD wpływają również na profil lipidowy, przy
czym wpływ ten różnie zaznacza się w przypadku poszczególnych leków. Coraz liczniejsze obserwacje sugerują, że
TZD mogą wywierać ochronny wpływ na strukturę i funkcję komórek β trzustki.
Obecnie w Polsce stosuje się tylko rozyglitazon, który
działa ok. 100 razy silniej od troglitazonu. Maksymalne stężenie we krwi, po podaniu doustnym występuje po 1,75 h.
Czas połowicznej eliminacji jest długi i wynosi 103 – 158 h.
Rozyglitazon może być stosowany zarówno w monoterapii
jak i terapii dwu, trzylejkowej z metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi tej grupy leków są obrzęki, anemia oraz przyrost masy ciała. W ostatnim czasie pojawiły się kontrowersyjne doniesienia dotyczące negatywnych skutków działania TZD na układ krążenia oraz możliwość wywoływania obrzęku plamki żółtej,
jednak ażeby wyciągnąć jednoznaczne wnioski potrzebne są
dalsze obserwacje.
Przeciwwskazaniem do stosowania glitazonów jest
niewydolność krążenia w każdej klasie oraz niewydolność
wątroby. Leku nie wolno podawać kobietom w ciąży oraz
w okresie karmienia.
5.
Glinidy
Glinidy to pochodne kwasu karbamoilometylobenzoesowego, będące analogami meglitynidu. Stanowią nową grupę
krótkodziałających stymulatorów wydzielania endogennej insuliny przez komórki β trzustki. Do obecnie dostępnych na rynku pochodnych meglitynidu należą: repaglinid oraz nateglinid.
Mechanizm działania glinidów jest częściowo podobny
do mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika.
Wiążąc się z zależnymi od ATP receptoremi kanałów potasowych (innym niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika) powodują zamknięcie tych kanałów. Prowadzi
to do depolaryzacji błony komórkowej, następstwem czego
jest otwarcie potencjałozależnych kanałów wapniowych.
Napływ jonów wapnia do komórki stymuluje wydzielanie
insuliny na drodze egzocytozy. Glinidy zaliczane są do leków regulujących glikemię spowodowaną spożyciem posiłku, a stymulacja wydzielania insuliny odbywa się w sposób
zależny od stężenia glukozy. Glinidy są lekami bezpiecznymi, nie powodują hiperinsulinomii i hiperglikemii.
Glinidy po podaniu doustnym przed posiłkiem wchłaniają się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu
po ok. 1 godzinie. Okres połowicznej eliminacji z osocza
wynosi również ok. 1 h.
&ARM0RZEGL.AUK
Pochodne glinidów można stosować zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym.
Działania niepożądane glinidów są rzadkie a obejmują:
hipoglikemię, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia ze
strony skóry i tkanki podskórnej, przejściowe zaburzenia widzenia oraz wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy.
Przeciwwskazaniem do stosowania glinidów jest nadwrażliwość na preparat z tej grupy, zaburzenia czynności
wątroby ciężkiego stopnia oraz ciąża i laktacja.
6.
Syntetyczne analogi hormonów jelitowych
Najnowszą grupą leków stosowanych do leczenia cukrzycy typu 2 stanowią inkretynomimetyki, których przedstawicielem jest eksenatyd. Związek ten jest syntetycznym
agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1),
odpornym na działanie dipeptydylopeptydazy lV (DPP lV
- enzymu rozkładającego peptydy jelitowe).
GIP oraz GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) są naturalnymi hormonami inkretynowymi występującymi
w organizmie człowieka. GLP-1 syntetyzowany jest głównie przez komórki L jelita krętego i okrężnicy w odpowiedzi
na bodziec glikemiczny. Odpowiedzialny jest za stymulację wydzielania insuliny i supresję wydzielania glukagonu,
ponadto opóźnia opróżnianie żołądka oraz zmniejsza apetyt
i przyjmowanie pokarmów. Receptory dla GLP-1 znajdują się w komórkach β trzustki oraz tkankach obwodowych
(OUN, nerki, serce, płuca i przewód pokarmowy).
Eksenatyd, jako agonista receptora GLP-1, zwiększa
wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy,
zmniejsza poposiłkowe stężenie glukagonu oraz spowalnia
opróżnianie żołądka, co warunkuje wolniejsze narastanie
stężenia glukozy. Wydzielanie insuliny stymulowane jest
jedynie w warunkach hiperglikemii, a po osiągnięciu stanu
okołonormoglikemii, stężenie insuliny obniża się do poziomu podstawowego. W wielu badaniach wykazano wpływ
eksenatydu na zmniejszenie masy ciała.
Eksenatyd jest odporny na DDP lV. Czas połowicznego
rozpadu wynosi ok. 2,4 godziny, przy czym efekt kliniczny
trwa 4 – 6 godzin po pojedynczej dawce.
Adres do korespondencji:
Mgr farm. Dominik Kołodziej
Katedra i Zakład Toksykologii
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Sosnowcu
Ul. Jagiellońska 4, 41-200 Sosnowiec
e-mail: [email protected]
Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi
przy stosowaniu eksanatydu są nudności o łagodnym bądź
umiarkowanym nasileniu oraz rzadziej wymioty. Obserwowano również hipoglikemię, chociaż najczęściej była ona
lekka lub umiarkowana.
Terapię eksenatydem rozpoczyna się od dawki 5 μg podawanej 2 razy na dobę w formie podskórnych iniekcji. Po
4 tygodniach dawka zwiększana jest do 2 x 10 μg.
W leczeniu cukrzycy typu 2 zastosowanie znajdują również inhibitory dipeptydylopeptydazy lV (DPP lV). Inhibitory DPP IV podawane są doustnie. Podanie pojedynczej
dawki leku powoduje 24-godzinne zahamowanie aktywności DPP IV i zwiększenie stężenia endogennej insuliny
wskutek zahamowania rozpadu GLP-1 i GIP. W randomizowanym badaniu wykazano, że częstość hipoglikemii powodowanych przez inhibitory DPP IV była niska i nieistotna
statystycznie w porównaniu z placebo.
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Sieradzki J. : Cukrzyca 2006 t 1 i 2.
Maśliński S, Ryżewski J. :Patofizjologia 2002.
Grzeszczak W. :Farmakoterapia w cukrzycy 2007.
Janiec W, Krupińska J.: Farmakodynamika 2002.
Kostowski W.: Farmakologia 2001.
Kluz j, Adamiec R,: Nowe perspektywy terapii chorych
na cukrzycę typu 2 oparte na glukagonopodobnym peptydzie 1 (GLP-1) i żołądkowym peptydzie hamującym
(GIP) Post Hig Med. Dośw 2006, 60, 15-23.
7. Wróbel M, Szymborska-Kajanek A, Grzeszczak W, Strojek K, Miejsce eksenatydu w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2: Przegląd kardiodiabetologiczny 2007;2,4:
234-240.
8. Małecki M.: Otyłość-insulinooporność-cukrzyca typu 2,
Kardiol Pol 2006; 64: 10 (supl. 6): 561–566.
9. Jasik M, Dęmbe K, Karnafel W: Doustne leki przeciwcukrzycowe w terapii cukrzycy typu 2, Przew Lek 2005;
3: 74-80.
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

Create flashcards