Hormonalna regulacja gospodarki węglowodanowej
advertisement
Hormonalna regulacja gospodarki węglowodanowej Węglowodany w organizmie • Glukoza • Glikogen • Glikolipidy i glikoproteiny • Inne (np. ryboza i dezoksyryboza) Rola węglowodanów w organizmie • Główny składnik energetyczny • Materiał zapasowy • Składnik strukturalny • Udział w sygnalizacji międzykomórkowej Węglowodany w pokarmie Pokarm roślinny zawiera więcej węglowodanów niż pokarm zwierzęcy 20-80% 1-5% Węglowodany w pokarmie Disacharydy Polisacharydy Maltoza Glikogen Fruktoza Sacharoza Skrobia Galaktoza Laktoza Celuloza Monosacharydy Glukoza Węglowodany w pokarmie Oraz inne… Monosacharydy Disacharydy Polisacharydy Erytroza Trehaloza Chityna Ramnoza Celobioza Pektyna Mannoza Chitobioza Inulina Przemiany węglowodanów • Węglowodany zawarte w pokarmie są trawione do monosacharydów • Monosacharydy są wchłaniane w jelicie cienkim do naczyń krwionośnych kosmków jelitowych • Wchłonięte monosacharydy są transportowane do wątroby • W wątrobie wszystkie monosacharydy są przekształcane w glukozę • Glukoza jest transportowana z wątroby przez krew do komórek ciała lub magazynowana jako glikogen Węglowodany w organizmie 400-600 g – glikogen mięśniowy 60-90 g – glikogen wątrobowy 20 g – wolna glukoza Razem około 480-710 g (~ 1% masy ciała) Węglowodany w organizmie Wolna glukoza: 75% – glikogenoliza, 25% – glukoneogeneza Stężenie glukozy we krwi na czczo: 65-95 mg/100 mL Stężenie graniczne: 140 mg/100 mL (WHO, 1980) 126 mg/100 mL (ADA, 1997) 105 mg/100 mL (Shaw, 2000) Węglowodany w organizmie Glukoza pokrywa 50-65% zapotrzebowania energetycznego Dobowe spożycie glukozy (tzn. wszystkich strawnych węglowodanów): 200-250 g Tempo jelitowego wchłaniania glukozy: około 50 g/godzinę Białka SGLT SGLT 1– jelito cienkie i kanaliki nerkowe SGLT 2 – kanaliki nerkowe Absorpcja 100% glukozy ze światła jelita do enterocytów – SGLT 1 Absorpcja 97% glukozy ze światła kanalika proksymalnego do komórek nabłonka – SGLT 2, a 3% – SGLT 1 Transport glukozy przez białko SGLT jest sprzężony z działaniem Na+/K+ ATPazy: 1. Na+/K+ATPaza przenosi Na+ z komórki do przestrzeni pozakomórkowej (oraz K+ w przeciwnym kierunku) 2. SGLT przenosi glukozę wraz z Na+ do komórki Czynny transport glukozy Białka transportowe SGLT – sodium-glucose linked transporter Białko transportowe dla glukozy GLUT • Grupa 13 białek (GLUT1-GLUT14, ale GLUT6=GLUT9) • Ekspresja we wszystkich komórkach ciała (różne GLUT w różnych) • Różne powinowactwo do glukozy • Niektóre GLUT jelitowe – powinowactwo także do fruktozy i galaktozy • GLUT 4 – aktywowany przez insulinę Bierny transport glukozy Białka transportowe GLUT – niezależna od sodu dyfuzja ułatwiona Glikogen Synteza glikogenu: • Wątroba – 60-90 g • Mięśnie szkieletowe – 400-600 g Glikogenoliza: • Wątroba – do glukozy (uwalnia glukozę do krwi) • Mięśnie szkieletowe – do glukozo-6-fosforanu (brak glukozo-6-fosfatazy), który nie jest transportowany przez błonę komórkową i stanowi źródło energii wyłącznie dla komórek mięśniowych Synteza glikogenu Struktura glikogenu Glikogenoliza Dobowe zmiany poziomu glikogenu wątrobowego Rola hormonów trzustki w regulacji metabolizmu węglowodanów Trzustka Komórki wydzielnicze wysepek trzustki Wysepka endokrynna trzustki http://molecular.pathology.ufl.edu/2011/12/19/pancreatic-islet-quantification/ Komórki wysepek trzustki i ich hormony Komórki Udział w wysepkach [%] Hormon B (β) 70 Insulina A (α) 15 Glukagon D (δ) 6 Somatostatyna PP (F) 1 Peptyd trzustkowy P, EC, S, C zmienny Sekretyna, VIP Insulina Hormon polipeptydowy, zbudowany z 2 łańcuchów polipeptydowych: A (21 aminokwasów) i B (30 aminokwasów) połączonych 2 mostkami siarczkowymi Insulina jest produkowana i wydzielana przez komórki β trzustki Czynniki pobudzające wydzielanie insuliny: hiperglikemia, FFA, sekretyna, pobudzenie przywspółczulne, hormon wzrostu i in. Czynniki hamujące uwalnianie insuliny: hipoglikemia, somatostatyna, leptyna Insulina • Receptory (błonowe) insuliny obecne na większości komórek • Działa głównie na mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową i wątrobę • Pobudza wchłanianie glukozy do komórek: syntezę glikogenu (hepatocyty, włókna mięśniowe) i kwasów tłuszczowych (adipocyty) • Zwiększa tempo komórkowego katabolizmu glukozy • Pobudza wchłanianie aminokwasów do komórek i syntezę białek (hormon anaboliczny) • Pobudza wchłanianie K+ i PO4- do komórek • Hamuje glukoneogenezę, glikogenolizę, lipolizę, ketogenezę i proteolizę Mechanizmy działania insuliny na komórki docelowe Translokacja błonowych nośników glukozy GLUT 4 z cytoplazmy do błony komórkowej – wzrost transportu glukozy do komórek Aktywacja fosforylacji/defosforylacji (aktywacja/inaktywacja enzymów) – synteza glikogenu i kwasów tłuszczowych, katabolizm glukozy Aktywacja syntezy RNA i białek Mechanizmy działania insuliny Wzrost transportu glukozy pod wpływem insuliny Regulacja wydzielania insuliny metaboliczna Komórki β reagują produkcją i wydzielaniem insuliny bezpośrednio na glukozę za pośrednictwem glukoreceptorów Informacja jest przekazywana za pośrednictwem Ca2+ i cAMP transkrypcja i synteza insuliny Wydzielanie insuliny przez komórki β jest pobudzane także przez aminokwasy i wolne kwasy tłuszczowe oraz jony K+ Wydzielanie insuliny jest hamowane w czasie głodu (spadek poziomu glukozy) i wysiłku (wzrost tempa zużycia glukozy) Zmiany poziomu glukozy i insuliny po posiłkach Regulacja wydzielania insuliny - nerwowa Wydzielanie insuliny jest pobudzane przez układ przywspółczulny (acetylocholina) Wydzielanie insuliny jest hamowane przez układ współczulny (epinefryna, norepinefryna) Regulacja wydzielania insuliny - hormonalna Wydzielanie insuliny jest pobudzane przez: • Hormon wzrostu (GH) • ACTH + kortyzol (ale insulinooporność tkanek) • Estrogeny • Hormony przewodu pokarmowego (gastryna, sekretyna) • Glukagon Wydzielanie insuliny jest hamowane przez leptynę i somatostatynę Poziom insuliny a masa ciała Glukagon Hormon polipeptydowy, zbudowany z 1 łańcucha (29 aminokwasów) Glukagon jest produkowany i wydzielany przez komórki α trzustki Glukagon działa na hepatocyty i adipocyty, nie działa na komórki mięśniowe Glukagon zwiększa poziom glukozy we krwi poprzez wzrost tempa glikogenolizy i glukoneogenezy (w wyniku wzrostu proteolizy w wątrobie i lipolizy w tkance tłuszczowej) Działanie glukagonu na organizm Działanie glukagonu na poziomie komórki Regulacja wydzielania glukagonu Metaboliczna Hipoglikemia pobudza, a hiperglikemia i wysoki poziom FFA hamuje wydzielanie glukagonu przez komórki α Nerwowa Pobudzenie współczulne pobudza wydzielanie glukagonu Hormonalna Kortyzol oraz gastryna i cholecystokinina pobudzają wydzielanie glukagonu, insulina i sekretyna hamują Podsumowanie – działanie insuliny i glukagonu Syty Głodny Hormonalna regulacja metabolizmu węglowodanów Insulina Glukagon Epinefryna GH Kortyzol Glukoza Glikoliza Glikogen Synteza Glukoneogeneza Glikogenoliza …oraz T3 i T4, leptyna i inne… Wpływ epinefryny na poziom glukozy Kreisman SH, Mew NA, Arsenault M, Nessim SJ, Halter JB, Vranic M, Marliss EB. 2000. Epinephrine infusion during moderate intensity exercise increases glucose production and uptake. American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism 278: 949-957. Synergiczne działanie hormonów hiperglikemicznych Antagonistyczne działanie hormonów hiperglikemicznych i insuliny Stężenie glukozy jest utrzymywane w bezpiecznych dla organizmu granicach (70 -140 mg/dL) Zaburzenia metabolizmu węglowodanów cukrzyca Wg WHO cukrzyca to przewlekła choroba metaboliczna, związana z upośledzoną regulacją poziomu glukozy i upośledzoną tolerancją glukozy, objawiająca się hiperglikemią na czczo Cukrzyca jest chorobą metaboliczną o złożonej etiologii charakteryzującą się przewlekłą hiperglikemią spowodowaną zaburzeniem sekrecji insuliny i/lub zaburzeniem jej działania Dlaczego hiperglikemia jest szkodliwa? Nadmierny wewnątrzkomórkowy katabolizm glukozy powoduje stres oksydacyjny uszkodzenie mitochondriów apoptozę komórek Wzrasta poziom prozapalnej IL-8 stan zapalny Wzrasta krzepliwość krwi możliwość zakrzepów i zatorów Spada wydzielanie NO i wzrasta wydzielanie endoteliny przez śródbłonek naczyń krwionośnych skurcz i ryzyko nadciśnienia oraz niedokrwienia Nadmiar glukozy przekształca się w sorbitol wzrost ciśnienia osmotycznego Glikacja białek (np. kolagenu i hemoglobiny) zmiana ich właściwości Glukoza w nadmiarze jest toksyczna dla organizmu Mechanizmy cukrzycy • Zaburzenie funkcjonowania komórek β trzustki – niedobór insuliny • Insulinooporność – stan obniżonej wrażliwości komórek na insulinę Skutek – nadmiar glukozy we krwi i niedobór glukozy w komórkach Skutki zaburzeń transportu glukozy do komórek - - - Hiperglikemia (wysoki poziom glukozy we krwi) - Niedobór glukozy w komórkach - Wzrost tempa proteolizy i lipolizy glukoneogeneza - Ketoza kwasica ketonowa - Wzrost diurezy utrata wody i elektrolitów - Obecność glukozy i ciał ketonowych w moczu - Utrata masy ciała i osłabienie - Powikłania (angiopatie): - retinopatia ślepota - nefropatia niewydolność nerek - miażdżyca (udar mózgu, zawał serca, „stopa cukrzycowa”) Substraty energetyczne zdrowego i chorego na cukrzycę Typy cukrzycy • Cukrzyca typu 1 • Cukrzyca typu 2 • Cukrzyca ciążowa • Inne typy cukrzycy Cukrzyca typu 1 - Cukrzyca insulinozależna – zwykle wynik zniszczenia komórek β przez proces autoimmunologiczny – organizm nie wytwarza insuliny, stanowi 10-15% przypadków cukrzycy, ale 95% przypadków cukrzycy u dzieci, 4 krotny wzrost zachorowalności w ciągu ostatnich 25 lat - Postać „szybka” zwykle u osób młodych - Postać „wolna” zwykle u dorosłych jako "utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych" (latent autoimmune diabetes in adults - LADA) - Markery: przeciwciała przeciwwyspowe i/lub przeciwinsulinowe lub przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD) występują u 85-90% osób - - - - - Predyspozycje genetyczne - Słabo poznany wpływ czynników środowiskowych - Postać idiopatyczna (brak przeciwciał) - Poziom glukozy korygowany wyłącznie insuliną Cukrzyca typu 2 - Insulinooporność – osłabiona wrażliwość komórek ciała na insulinę (zmniejszona liczba receptorów insulinowych na komórkach) – w efekcie obniżone pochłanianie glukozy przez komórki, stanowi 85-90% przypadków - - - Często towarzyszy zespołowi metabolicznemu (jest jego przyczyną?) - Zespół metaboliczny: insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, hipercholestrolemia, otyłość brzuszna - - - - Związek z otyłością i siedzącym trybem życia - Rozwija się wolno, zwykle u osób dorosłych (coraz częściej u dzieci) - W początkowej fazie wydzielanie insuliny rośnie, jednak długotrwała hiperglikemia hamuje wydzielanie insuliny - - - - Poziom glukozy korygowany dietą, wysiłkiem i lekami - Czasem konieczne podawanie insuliny Porównanie cukrzycy typu 1 i 2 Niedobór/brak insuliny Insulinooporność Cukrzyca ciężarnych - Występuje u 2-10% ciężarnych (w Polsce około 3,5%) - Insulinooporność może rozwijać się na skutek wzrostu wydzielania progesteronu, prolaktyny, estrogenów i kortyzolu - W efekcie hiperglikemii wydzielanie insuliny rośnie i około 24-28 tygodnia ciąży następuje utrata kontroli hormonalnej organizmu nad gospodarką węglowodanową - Wzrost ryzyka poronienia - Hipertrofia wewnątrzmaciczna (bardzo duży płód i wysoka masa urodzeniowa) - - Ryzyko wystąpienia licznych wad rozwojowych - Zwykle mija samoistnie do 6 tygodni po porodzie, ale u 30-50% kobiet, u których wystąpiła 10-15 lat po porodzie rozwija się cukrzyca typu 2 - Cukrzyca ciężarnych – czynniki ryzyka - Wiek > 35 lat - Otyłość - Nadciśnienie tętnicze - Obciążenie genetyczne (cukrzyca 2 typu lub cukrzyca ciężarnych w rodzinie) - Urodzenie wcześniej dziecka z wadą wrodzoną, > 4 kg lub przedwczesny poród - Cukrzyca ciążowa w poprzedniej ciąży Cukrzyce monogenowe Typy cukrzycy, których bezpośrednią przyczyną jest mutacja pojedynczego genu (około 5% przypadków) Dziedziczone recesywnie, dominująco lub nowe mutacje Najczęściej występują: - MODY (maturity onset diabetes of the young) 1-5% - u młodych dorosłych - NDM (neonatal diabetes mellitus) – u noworodków pierwszych 6 miesiącach życia (1/100000-1/500000) w Glikemia i reakcja organizmu Poziom glukozy we krwi [mg/dl] Reakcja >140 Glukoza w moczu 99 Wzrost wydzielania insuliny 83 Spadek wydzielania insuliny 68 Wzrost wydzielania glukagonu, adrenaliny i hormonu wzrostu 58 Wzrost wydzielania kortyzolu 50 Dezorientacja 31 Osłabienie, potliwość i mdłości 20 Utrata przytomności, skurcze mięśni 11 Trwałe uszkodzenie mózgu i śmierć Zagadnienia 1. Rola i zasoby węglowodanów w organizmie 2. Transport glukozy – skąd i dokąd, za pomocą jakich mechanizmów? 3.Działanie insuliny i czynniki wpływające na jej wydzielanie 4. Działanie glukagonu i czynniki wpływające na jego wydzielanie 5. Wpływ innych hormonów na metabolizm węglowodanów 6.Co to jest cukrzyca i dlaczego jest niebezpieczna dla organizmu? 7. Jakie są różnice między cukrzycą 1 a 2 typu?
