Koinfekcja HIV-HBV-HCV. M.Inglot

Koinfekcja HIV/HBV/HCVrekomendacje PTN AIDS
Małgorzata Inglot
EUROSIDA: Ryzyko zgonu z powodu
niewydolności wątroby
Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby
rośnie w badanej grupie w latach 1995-2004
Dłuższy czas trwania HAART wiąże się z
większym ryzykiem zgonu z powodu
niewydolności wątroby u pacjentów ze
zbliżonymi wartościami CD4
Każdy rok HAART – ryzyko zgonu z powodu
niewydolności wątroby wzrasta o 12%
Lundgren J, Mocroft A, Soriano V, et al. Is there evidence for an increase in the death rate from
liver-related disease in patients with HIV? The EuroSIDA study. Program and abstracts of the 10th
European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract PS7/2
EUROSIDA: HBV a HIV
Zakażenie HBV 8.7% / 5728 zbadanych pacjentów
Brak wpływu HBV na występowanie AIDS
Odsetek zgonów znacząco wyższy
Brak wpływu HBV na skuteczność HAART
HBsAg-negative
(n = 5230)
HBsAgpositive
(n = 498)
Incidence
Rate Ratio
P Value
Global mortality,
deaths/100 personyrs
2.6
3.7
1.53
.0001
Liver-related
mortality, deaths/100
person-yrs
0.2
0.7
3.58
<.0001
Outcome
HIV a HCV
HIV przyspiesza progresję do marskości
– Czas od nabycia zakażenia HCV do
marskości 6.9 lat u pacjentów HIV(+) vs. 23.2
lat u pacjentów HIV(-) Soto B, et al. J Hepatol. 1997
Jan;26(1):1-5.
– Ryzyko śmierci z powodu ESLD u pacjentów
HIV(+)/HCV(+) 3.81 razy wyższe vs HIV(-)
/HCV(+) Ragni MV, et al. J Infect Dis. 2001 Apr 1;183(7):1112-5
Wpływ HIV na przebieg zakażenia HCV
HCV infection
HIV/HCV coinfected
Chronic
Chronic
Cirrhosis
ESLD, HCC
Cirrhosis
ESLD, HCC
Wyniki: SVR w klinicznych badaniach
randomizowanych
ACTG 5071[1]
Response (%)
APRICOT[2]
RIBAVIC[3]
PEG-IFN/RBV
n = 66
PEG-IFN/RBV
n = 289
PEG-IFN/RBV
n = 205
27% *
40% *
27% *
14%
29% *
17% *,***
Genotypes 2/3
SVR
73% *
62% *
44%
Discontinued Rx
(%)
12%**
25%
39%
Dose reduced
(%)
Not
given
SVR
Genotype 1 SVR
* P < .05
10%(IFN)
25%(RBV)
** virologic failures at week 24 discontinued Rx
unless evidence of histologic response
33%(IFN)
23%(RBV)
***includes genotype 4 also
1. Chung R, et al. NEJM 2004. 2. Torriani FJ, et al. NEJM 2004. 3. Carrat, et al. JAMA 2004
APRICOT: charakterystyka grup
IFN alfa-2a
PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a
+ RBV
(40 kDa) + Placebo (40 kDa) + RBV
(n = 285)
(n = 286)
(n = 289)
ART* (%)
HIV RNA
Log10 copies/mL
(mean ± SD)
<50 copies/mL (%)
CD4+ counts
(cells/L)
Mean
200 (%)
84
85
84
2.3 ± 1.0
60
2.4 ± 1.0
60
2.3 ± 1.0
60
542
7
530
5
520
6
ACTG 5071:charakterystyka grup
IFN + R
PEG IFN + R
n=67
n=67
p value
79%
49/33/15%
45
500
58%
87%
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Male
85%
White/AA/Hispanic
46/34/13%
Age
44
CD4, median
452
HIV-1 RNA < 50 c/mL
60%
HAART (min.12 tyg)
90%
RIBAVIC (ANRS HC02)
n=416
PegIntron 1.5mcg/kg + RBV 800 mg (n=194)
versus
Intron 3 MU TIW + RBV 800 mg (n=189)
HIV RNA 400 copies/mL in 65%
median CD4 ~500
80% IDU, 66% HCV genotype 1 or 4
Fibrosis stage: 40% F3/4 lub 4, 14-18% cirrhosis
Odpowiedź wirusologiczna
50
49
40
40
41
%
37
30
20
27
27
ETR
SVR
10
0
ACTG
APRICOT
RIBAVIC
Abstract11th CROI
TDF + 3TC vs TDF w koinfekcji HIV/HBV
Projekt badania:
Wieloośrodkowe,porównawcze, pacj. HBeAg (+) z koinfekcją HBV/HIV
Terapia pierwotna TDF + 3TC vs TDF po
powstaniu lekooporności na 3TC
Punkty końcowe: HBV DNA <1000
kopii/ml, AlAT N,utrata HBeAg i HBsAg
Mauss S, et al. 10th European AIDS Conference, Oral PS7/3.
TDF + 3TC vs TDF w koinfekcji HIV/HBV
Wyniki:
HBV DNA w gr TDF + 3TC (n=22) 7.75 log kopii/ml vs
8.18 log kopii/ml w gr TDF (n=44; p=0.29). Po 12 tyg.
leczenia HBV-DNA 5.14 log kopii/ml w TDF+3TC vs
4.45 log kopii/ml w TDF (p=0.22)
Po 12 i 24 msc. HBV-DNA <1000 kopii/ml w obu grupach
-17/22 (77%) w gr. 3TC + TDF i 38/44 (86%) w gr. TDF
Eliminacja HBe-Ag 8/22 pacj w gr. TDF+3TC i 11/44
pacj. W gr. TDF (p=0.39)
Eliminacja HBs-Ag odpowiednio u 1/22 i 2/44.
Mauss S, et al. 10th European AIDS Conference, Oral PS7/3.
TDF + 3TC vs TDF w koinfekcji HIV/HBV
Wnioski:
Supresję HBV-DNA osiągnieto u większości pacjentów w
obu grupach
Nie wykazano różnic w eliminacji HBeAg i HBsAg
Sekwencyjna terapia TDF po 24 msc. była tak samo
skuteczna jak terapia skojarzona TDF+3TC
TDF jest skuteczny także w przypadku lekooporności na
lamiwudynę
Mauss S, et al. 10th European AIDS Conference, Oral PS7/3.
Short Statement of the First
European Consensus
Conference on the Treatment of
Chronic Hepatitis C and B in HIV
Co-infected Patient
March 1-2, 2005 Paris, France
Care of patients with chronic
hepatitis B and HIV co-infection:
recommendations from an HIVHBV International Panel.
V Soriano i wsp. AIDS 19(3): 221240. February 18, 2005
HBV
Wskazania do leczenia
HBV DNA > 20 000IU/ml dla HBeAg(+) i
HBV DNA >2000 IU/ml dla HBeAg (-)
ALT >N
Zmiany hist pat (grading)
V Soriano i wsp. Care of patients with chronic hepatitis B and
HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV
International Panel. AIDS 19(3): 221-240. February 18, 2005
Leki
PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg 48 tyg (u
pacjentów nie wymagających HAART)
IFN alfa 5-6MU 3xtyg 6-12 msc
Analogi nukleozydowe: 3TC, ADV, TDF,
FTC
Koinfekcja HBV/HIV i konieczne
włączenie HAART
Decyzja o leczeniu - wartość HBV DNA,
mniej istotny obraz hist.pat., biopsja
opcjonalna
HBV DNA >2x10 4 IU/ml zaleca się
zastosowanie w ramach HAART co
najmniej jednego a najlepiej dwóch leków
wykazujących aktywność wobec HIV i
HBV ( np tenofowir i lamiwudyna,
tenofowir i emtrycytabina)
Koinfekcja HBV/HIV i brak wskazań do
HAART
CD4> 500 kom/mm3, bez HAART, spełnione kryteria
włączenia leczenia zakażenia HBV- IFN alfa
PEG IFN alfa 2a w dawce 180 mcg/ 1x w tygodniu przez
12 msc; klasyczny IFN alfa stosuje się w dawce 5-6
MU/dziennie 3x w tygodniu przez 4-6 msc. gdy
HBeAg(+) i 12 msc. gdy HBeAg(-).
kontrowersyjna monoterapia analogami nukleozydowymi
wykazującymi aktywność wobec HBV i HIV( lamiwudyna,
adefowir
TAK
HAART :
-TDF+3TC
-TDF+FTC
-TDF
-ADV (lub TDF)+
HAART
NIE
- PEG IFN lub IFN eAg+
- ADV lub ETV eAgmonoterapia?
Leczenie pacjentów z koinfekcją
HBV/HIV i marskością
HBV DNA>200 IU/ml - terapia jest zalecana
u pacjentów nie wymagających HAART
stosowanie pojedynczego leku obniżającego
wiremię HBV np adefowiru jest kontrowersyjne (
rozwój oporności)
preferowane jest podanie pełnego zestawu
HAART zawierającego dwa leki wykazujące
aktywność wobec HBV
HCV
Kryteria kwalifikacyjne
U pacjentów z CD4<200kom/mm najpierw
włączyć HAART
Genotyp 2,3 oraz 1 z niską wiremią
(<8x105 kopii/ml) – leczyć niezależnie od
obrazu hist.pat.
U pacjentów: zakażonych genotypem 1 z
wysoką wiremią, „normal ALT” w
zależności od wyniku biopsji
Pacjenci stosujący metadon – brak p/wsk
Kogo leczyć?
Pacjentów ze stabilnym przebiegiem
zakażenia HIV (CD4 300 – 350 kom/mm,
niską bądź niewykrywalną wiremią, bez
chorób wskaźnikowych)
W pierwszej kolejności z włóknieniem co
najmniej 2 – niezwłocznie, pozostali w
ciągu najwyżej roku
Dobrze współpracujących,
umotywowanych
Schemat terapii
PEG IFN alfa 2a 180 mcg/1xtyg (lub PEG
IFN alfa 2b 1,5 mcg /kg m.c. 1x/tyg – brak
rejestracji w koinfekcji)
RBV: genotypy 2,3 800mg/dobę
genotypy 1,4 1000-1200 mg/dobę
Czas leczenia : 48 tygodni niezależnie od
genotypu ( wymaga dalszych badań)
Monitorowanie leczenia
Wizyty częściej niż u pacjentów HIV(-)
Niedokrwistość!!! Depresja!!!
CD4 co 8-12 tygodni
Mleczany, anion gap, gazomteria, diastaza
Leczenie pwzw t.C a HAART
Terapia antyretrowirusowa skuteczna
(wirusologicznie, immunologicznie)
Unikać równoczesnego stosowania RBV i
ZDV
Przeciwwskazane podawanie RBV z ddI i
d4T – toksyczność mitochondrialna
Kontrowersje
Preferencje w dostępie do terapii PEG
IFN+RBV dla koinfekcji HIV/HCV –osobne
listy oczekujących
Czas trwania leczenia -24 tyg vs 48 tyg w
genotypie 3 ewent. 72 tyg w genotypie 1
Kwalifikacja do transplantacji wątroby
Dyskusja
Wpływ terapii HCV na przebieg
zakażenia HIV
Leczenie PEG-INF/RBV powoduje spadek CD4 (o 130160 cells/mm ), ale liczba CD4 wraca do wartości
baseline po zakończeniu terapii 1,2
Wartość HIV RNA obniża się w trakcie leczenia PEGIFN/RBV u osób z wiremią wykrywalną w baseline 2
Wewnątrzkomórkowa fosforylacja i farmakokinetyka AZT,
3TC and D4T nie zmienia się przy stosowaniu
rybawiryny w dawce 800 mg/dobę3
1
Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004
3
Gries et al. CROI #136LB
Lack of an EVR is an excellent predictor of
lack of an SVR
All 3 studies confirm that subjects who do not achieve an
early virologic response (EVR), defined as greater than a
2 log10 decrease from baseline HCV RNA levels after 12
weeks of therapy are not likely to achieve an SVR
– In ACTG 5071, 0/63 EVR failures were SVRs, while 22/43 EVR
successes achieved an SVR
– In Apricot, 2/391 EVR failures were SVRs, while 205/469 EVR
successes achieved an SVR
– In RIBAVIC, 1/159 EVR failures were SVRs
This confirms that in HIV/HCV coinfected persons EVR
has an excellent negative predictive value for SVR,
similar to what has already be shown for HCV
monoinfected persons
A5184 Protocol Overview
Randomized, open-label trial
Aim: to determine the impact of
antiretroviral therapy (ART) in HIV/HCV
coinfected subjects with CD4 cell count ≥
300 on the efficacy of HCV treatment with
pegylated interferon/ribavirin (PEG/RBV)
Rationale
HCV genotype 1/HIV coinfected persons
are much less likely to respond to HCV
therapy than HCV monoinfected persons
(14-29% SVR1-3 compared to 46% SVR4)
HCV-specific immunity appears to play an
important role in clearing HCV infection
ART improves immune responses in HIV
infected persons
1. Chung R, et al. NEJM 2004. 2. Torriani FJ, et al. NEJM 2004. 3. Carrat, et al. JAMA 2004
4. McHutchinson NEJM 1998; 339:1673-80
PEG-INF/RBV studies in HIV/HCV
coinfected subjects
3 large clinical trials reported this year
– ACTG 5071 (US)1 of PEG IFNα2a+RBV
versus standard IFN+ RBV
– APRICOT (International)2 of PEG IFNα2a +
RBV versus standard IFN+RBV versus PEG
IFN alone
– RIBAVIC (France)3 of PEG IFNα2b+ RBV
versus standard IFN+RBV
1
Chung et al. NEJM 2004
2
Torriani et al. NEJM 2004
3
Carrat JAMA 2004
Hypothesis
In HCV genotype 1/HIV-coinfected
persons with CD4+ cell counts ≥ 300
cells/mm3 , initial HIV therapy followed by
concurrent HIV and HCV therapy will
result in higher HCV EVRs and therefore
ultimately higher HCV SVRs compared to
HCV therapy alone
Study Population
HCV genotype 1/HIV coinfected persons with
CD4 cell count ≥ 300 cells/mm3 (CD4% ≥16%)
Detectable HIV and HCV RNA
No ART for greater than 6 months, and less than
31 days ever of tenofovir (TDF), lamivudine
(3TC), PI or NNRTI
Liver biopsy within two years of study entry
If cirrhotic, Child-Pugh <6
Women, not pregnant and men, no pregnant
sexual partners
Sample Size:
204 subjects, 102 subjects per arm
Study Duration:
Arm A: up to 102 weeks
Arm B: up to 96 weeks
Regimens (Supplied by the study)
ART: Tenofovir (Viread) one tablet a day, 3TC
(Epivir) one tablet a day, and either lopinavir/r
(Kaletra) 3 capsules twice a day or efavirenz
(Sustiva) one tablet at bedtime, per primary MD
and subject choice
PEG/RBV: Pegylated interferon alfa-2a (PEG)
180 mcg SQ injection weekly and Ribavirin
(RBV) 600mg (3 capsules) in the AM and 400mg
(2 capusles) in thePM (for subjects<75kg or
165lbs) or 600mg (3 capsules) twice a day (for
subjects >75kg or 165 lbs)
Arms
Arm A: ART + HCV Treatment
– Step 1: 24-30 weeks of ART alone
– Step 2: 48 weeks of PEG/RBV plus ART, then
24 weeks of ART alone
Arm B: HCV Treatment
– Step 1: 48 weeks of PEG/RBV alone, then 48
weeks follow-up (no study drugs)
– Step 3: ART initiation only if CD4% drops
below 14% and <200 cells/ul, an AIDS
defining illness occurs, or at the discretion of
the primary care provider
Arms (2)
Subjects in either arm who fail to achieve an
EVR or are not undetectable after 24 weeks will
discontinue HCV treatment due to low probability
of achieving a sustained virologic response
– Subjects who do not achieve an EVR or are
not undetectable after 24 weeks may continue
PEG/RBV for up to an additional 12 weeks to
allow them to find an alternate source of
medication if they want to continue therapy for
possible histologic improvement
Primary Objectives
To compare the proportion of subjects in
each arm with an early virologic response
(EVR), that is who achieve a 2 log10 drop
(or undetectable) HCV RNA level after 12
weeks of HCV treatment
To compare safety and tolerability between
arms
Monitoring
Subjects are seen every 4 weeks for the
first 3 months of ART and the first 3
months of HCV therapy, then every 6
weeks
– Evaluations include clinical assessment,
hematology, chemistries, LFT’s, and
pregnancy testing
– Less frequently, TSH, CD4/CD8, HCV and
HIV RNA levels
Wątroba a zakażenie HIV
HCV
HIV
Narkotyki
Alkohol
HBV
Zakażenia
oportunistyczne
Nowotwory
NNRTI
NRTI
Leki
PI
Cukrzyca
Dyslipidemia