Farmakoterapia Wirusowe zapalenie wątroby typu C Wirusowe zapalenie wątroby typu C, nazywane potocznie żółtaczką C, spowodowane jest przez wirusa Hepatitis C Virus, który został odkryty w 1989 r. To najgroźniejszy wirus ze wszystkich powodujących wirusowe zapalenia tego na­ rządu. WZW typu C stanowi obecnie jeden z największych ogólnoświatowych problemów klinicznych, diagnostycz­ nych, epidemiologicznych i społecznych. Według Światowej Organizacji Zdrowia liczba ludzi zakażonych tym wirusem na świecie waha się od 170 do 300 milio­ nów. W samej Europie zakażenia wiru­ sem HCV powodują 86 tysięcy zgonów na rok, czyli dwa razy więcej niż AIDS. W Polsce szacunkowa liczba zakażonych może wynosić 730 tysięcy osób. O swoim zakażeniu wie ok. 50 tysięcy chorych, co oznacza, że ponad 90% nie jest świadoma infekcji i nie leczy się. Ok. 80% zakażeń jest bezobjawowych. U 20% zakażonych HCV po kilkunastu latach dochodzi do rozwoju marskości wątroby. Oficjalną rejestrację zachorowań na WZW C w Polsce rozpoczęto w 1997 r., notując rocznie od 800 do 3 tysięcy za­ każeń (połowę z nich wykrywano w sta­ cjach krwi). Według danych z pięciu województw rejestracji zakażeń podlega tylko 30–40% wykrytych przypadków HCV. Dwukrotnie częściej wykrywa się zakażenie w miastach niż na wsi. HCV – epidemiologia HCV zaliczany jest do flawiwirusów, skła­ da się z jednoniciowego RNA zawierają­ cego ok. 10 tysięcy nukleotydów, osło­ niętego zewnętrzną osłonką lipidową. Średnica wirusa wynosi ok. 50–60 nm. Jest wrażliwy na rozpuszczalniki orga­ niczne (chloroform). Zakażeniu ulegają ludzie i szympansy. Genom wirusa cechuje się dużą zmien­ nością, dzięki czemu skutecznie broni się przed mechanizmami obronnymi układu odpornościowego gospodarza. 22 Ze względu na jego zmienność nie zo­ stała jak dotąd opracowana skuteczna szczepionka. Wyróżnia się sześć typów wirusa HCV oraz liczne podtypy. Najczęstszy jest typ 1, który występuje u 40–80% wszystkich cho­ rujących na przewlekłe wirusowe zapale­ nie wątroby typu C (PWZW C). Genotyp 1 przeważa w Stanach Zjednoczonych, Europie i Japonii. W dwóch ostatnich obszarach stosunkowo często spotyka się także genotypy 2 i 3. W Egipcie i krajach Bliskiego Wschodu dominuje genotyp 4. W Afryce Południowej najczęściej spo­ tyka się genotyp 5, w Hongkongu zaś 6. W Polsce ok. 80% chorych zarażonych jest genotypem 1 (1b). HCV – drogi zakażenia W praktyce klinicznej zakażenia prze­ wlekłe w większości przypadków roz­ poznaje się przy okazji badań kontrol­ nych. Do zakażenia HCV może dojść poprzez krew i produkty krwiopochod­ ne, poprzez kontakty płciowe i drogą wertykalną. Wyróżnia się także tzw. zakażenia sporadyczne, rozpoznawa­ ne wtedy, gdy droga zakażenia jest nieznana. W Polsce 80% zakażeń to zakażenia szpitalne. Najczęściej do zakażenia HCV docho­ dzi podczas wykonywania zabiegów medycznych, takich jak: • zabiegi chirurgiczne, • badania endoskopowe, • zabiegi stomatologiczne, • iniekcje, • pobieranie krwi bez zmiany rękawi­ czek przez personel medyczny, • dializy, • przyjmowanie produktów krwio­ pochodnych i transplantacja na­ rządów, • usuwanie znamion. Do zarażenia może też dojść podczas: • zabiegów na paznokciach (manikiur, pedikiur), • zabiegów kosmetycznych (przy przer­ waniu ciągłości skóry), • zabiegów fryzjerskich (zranienie brzy­ twą, nożyczkami, żyletką), • wykonywania tatuaży, • przekłuwania uszu i innych czę­ ści ciała, • wykonywania akupunktury, • stosunku seksualnego (homoseksu­ alny – większe ryzyko), • używania środków odurzających dro­ gą dożylną. Pewne grupy zawodowe, tj. pracownicy służby zdrowia (lekarze, pielęgniarki, osoby pracujące w laboratoriach me­ dycznych, personel stacji dializ i pra­ cowni endoskopowych, zakładów ra­ diologii inwazyjnej, pracowni hemo­ dynamicznych itp.), personel sektorów pomocniczych (osoby transportujące odpady medyczne, personel sprzą­ tający, pracujący w sterylizatorniach, pralniach) oraz policjanci, strażnicy miejscy, pracownicy służb peniten­ cjarnych, są szczególnie narażone na możliwość zakażenia HCV. HCV – przebieg i obraz kliniczny Okres inkubacji wirusa wynosi od 15 do 150 dni, średnio 40–50 dni. Prze­ ciwciała anty-HCV wykrywa się u zaka­ żonych minimalnie po 4–8 tygodniach, w większości przypadków okres ten przekracza 10 tygodni. U ok. 7% zaka­ żonych w ogóle nie stwierdza się sero­ konwersji, co bardzo utrudnia rozpo­ znanie. Większość zakażeń – ok. 80% – jest bezobjawowa. Objawy ostrego wirusowego zapa­ lenia wątroby C mogą występować pod postacią: Farmakoterapia • niezbyt nasilonej niestrawności, • objawów grypopodobnych, bó­ lów mięśniowo-stawowych czy sta­ nów podgorączkowych, • żółtaczki i powiększenia wątroby (stwierdza się u ok. 30 % chorych). Przebieg jest łagodniejszy niż w WZW typu B. Aktywność aminotransferaz jest również mniejsza niż w WZW A czy B i okresowo może narastać lub słabnąć. W przypadku ostrego zapalenia wątroby typu C przebieg piorunujący spotyka się niezwykle rzadko. Po przebyciu ostrej fazy zakażenia przejście w zapalenie przewlekłe dotyczy 70–80% chorych. Nadal nie wiadomo, dlaczego część chorych skutecznie zwalcza wirusa, podczas gdy u większości zakażenie przechodzi w fazę przewlekłą. Więk­ szość chorych z przewlekłym zapale­ niem wątroby typu C (zdefiniowanym jako ciągła choroba bez poprawy przez okres przynajmniej 6 miesięcy) nie ma żadnych objawów lub jedynym obja­ wem jest uczucie zmęczenia. W tym okresie parametry ALAT we krwi są albo prawidłowe, albo nieznacznie podwyż­ szone. Aktywność innych parametrów, tj. GGTP (γ-glutamylotransferaza) i fosfa­ tazy alkalicznej, oraz stężenie bilirubiny w surowicy krwi mogą być nieznacznie podwyższone. U chorych na przewlekłe WZW C częściej występuje porfiria oraz niektóre choroby autoimmunologiczne, tj. zespół Sjögrena, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, krioglobulinemia). Po 20 latach u ok. 20% chorych dochodzi do rozwoju marskości wątroby oraz jej powikłań. U 1–5% chorujących rozwija się pierwotny rak wątroby. Dynamika choroby jest szybsza u zakażonych HCV w starszym wieku. Do powikłań marsko­ ści wątroby należą: wodobrzusze, żylaki przełyku, samoistne bakteryjne zapale­ nie otrzewnej, encefalopatia wątrobo­ wa. Niewyrównana marskość wątroby w wyniku przewlekłego zakażenia HCV jest na świecie najczęstszą przyczyną przeszczepienia wątroby. Jednak za­ bieg ten nie może być uważany za po­ wszechnie stosowaną formę leczenia. WZW C – rozpoznanie W rozpoznaniu wirusowego zapalenia wątroby typu C bierze się pod uwagę: • wywiady (grupy ryzyka), • objawy kliniczne, • pomiary poziomu enzymów wątro­ bowych, • wyniki testów serologicznych. Bardzo często pierwszą nieprawi­ dłowością rozpoznawaną podczas rutynowych badań laboratoryjnych są podwyższone parametry amino­ transferaz (ASPAT, ALAT). Dalsza diagnostyka, polegająca na wykazaniu obecności przeciwciał an­ ty-HCV we krwi, wskazuje jedynie, że organizm zetknął się z wirusem zapa­ lenia wątroby typu C, co przełożyło się na wytworzenie pamięci immuno­ logicznej. Dodatnie przeciwciała antyHCV nie przesądzają jednak o czynnym zakażeniu – stwierdza się je również u osób, których organizm sam zwalczył wirusa. Możliwe jest również zakażenie HCV bez pojawienia się przeciwciał anty-HCV u osób z immunosupresją. Badaniem potwierdzającym zakażenie, które należy wykonać po stwierdzeniu anty-HCV w surowicy, jest oznacze­ nie we krwi materiału genetycznego HCV, najczęściej metodą RT-PCR (reverse transcriptoin polymerase chain reaction), której swoistość wynosi 98%. Do oceny ilościowej wirusa, niezbęd­ nej w ocenie skuteczności leczenia przeciwwirusowego, zastosowanie ma metoda bDNA (branched DNA) i PCR. Najwcześniej wykrywanym markerem serologicznym jest HCV-RNA, który pojawia się najczęściej po upływie 1–2 tygodni od zakażenia; ok. 1–1,5 dnia po nim pojawia się HCVAg, zaś przeciw­ ciała anty-HCV wykrywane są średnio od 3 do 8 tygodni po zakażeniu. Dostępność do diagnostyki WZW C w Polsce nie jest zadowalająca. Pierwszy problem stanowi brak refundacji przez NFZ na poziomie POZ badania w kie­ runku przeciwciał anty-HCV. Następnie pomiędzy uzyskaniem skierowania od lekarza rodzinnego a przyjęciem przez specjalistę chorób zakaźnych upływa średnio od kilku do kilkunastu tygodni. Wydłużanie się oczekiwania na prze­ prowadzenie niezbędnej diagnostyki, a co za tym idzie – przedłużanie się mo­ mentu rozpoczęcia leczenia, prowadzić może do zwiększenia ryzyka transmisji wirusa, a także zmniejszenia szans na osiągnięcie dobrych efektów leczenia. WZW C – zmiany w wątrobie W zapaleniu wątroby typu C obraz hi­ stologiczny uszkodzenia cechuje się obecnością nacieków zapalnych, zwłók­ nień i zmian degeneracyjnych hepato­ cytów. U 50% chorujących na przewle­ kłe WZW C stwierdza się stłuszczenie komórek wątroby. Martwica hepatocytów może mieć charakter ogniskowy lub zlewny. Obraz histopatologiczny w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C jest podobny do zmian, jakie występują w przebiegu infekcji wirusem typu B, jednak w przy­ padku wirusa C częściej dochodzi do uszkodzenia dróg żółciowych. Leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Celem leczenia WZW typu C jest trwa­ łe zahamowanie replikacji wirusa, za­ trzymanie zmian histopatologicznych w wątrobie lub ich spowolnienie oraz doprowadzenie do normalizacji pa­ rametrów biochemicznych wątro­ by. Obecnie PWZW typu C leczone jest pegylowanym interferonem alfa (PEG-INF) z rybawiryną przez okres 24–48 tygodni. Rekombinowany PEG-INF zastąpił rekombinowane INF. Interferon pegylowany posiada glikol polietyle­ nowy, dzięki któremu dłużej utrzymuje się we krwi i ma bardziej stabilne w niej stężenia. Trwałą odpowiedź wirusową po leczeniu PEG-INF z rybawiryną uzy­ skuje się u 50% pacjentów zakażonych 23 Farmakoterapia genotypami 1 i 4 oraz u 76–90% osób zakażonych genotypami 2 i 3. Jeśli nie uzyskuje się sukcesu terapeutycznego, zalecane jest powtórzenie leczenia, ale szanse na wyleczenie są mniejsze niż przy pierwszej próbie. Wciąż trwają badania nad nowymi lekami w terapii WZW C. Jedną z badanych grup leków są inhibitory proteazy NS3, do której należą zarejestrowane w 2011 r. w Unii Europejskiej telaprewir i boceprewir. Działanie tych preparatów polega na hamowaniu replikacji wirusa w komór­ kach gospodarza zainfekowanego HCV. Podaje się je wyłącznie w schemacie trójlekowym jako dołączenie do standar­ dowego postępowania obejmującego pegylowany interferon i rybawirynę. Le­ czenie inhibitorami proteazy znamiennie zwiększa prawdopodobieństwo uzy­ skania trwałej odpowiedzi wirusolo­ gicznej w porównaniu do dotychczas stosowanej terapii dwulekowej. Aktu­ alnie w krajach Unii Europejskiej tera­ pia skojarzona z inhibitorami proteazy staje się nowym standardem leczenia WZW C. Problemem jest brak dostęp­ ności w Polsce tej nowoczesnej terapii (trwa proces wprowadzania tych leków na nasz rynek). Po zakończeniu leczenia przeciwwiruso­ wego pacjenci powinni pozostać pod opieką poradni wirusowych zapaleń wą­ troby. Jeśli nie udało się uzyskać trwałej odpowiedzi wirusologicznej SVR (sustained virological response), co 6–12 miesięcy należy oceniać funkcję wątro­ by oraz stężenie alfa-fetoproteiny (AFP), a także wykonywać USG jamy brzusznej. Do rozważenia jest również próba po­ nownego leczenia. U osób, u których udało się uzyskać SVR, kontrole w po­ radni powinny się odbywać co 1–2 lata i zawsze wtedy, kiedy dochodzi u nich do pojawienia się schorzeń mogących świadczyć o gorszej sprawności ukła­ du immunologicznego, lub wówczas, gdy muszą przyjmować leki immuno­ supresyjne. 24 Ze względu na dużą zmienność i zróż­ nicowanie wirusa HCV nie udało się do tej pory stworzyć skutecznej szczepionki przeciwko WZW typu C. HCV u kobiety w ciąży Wykrycie u kobiety w ciąży przeciw­ ciał anty-HCV nie jest jednoznaczne z chorobą wątroby. Wymaga wykona­ nia szerszej diagnostyki. Należy ustalić, czy w organizmie matki występuje wirus WZW C. Wykrycie replikacji (namnażania się) HCV przesądza o zakażeniu, a jej wysokość o ryzyku transmisji do płodu. Szacuje się, że transmisja wertykalna (z matki na dziecko) dotyczy od 3 do 5% noworodków urodzonych przez matki replikujące HCV i wzrasta 2–3-krotnie w przypadku współistniejącego niele­ czonego zakażenia HIV. Wykrycie zaka­ żenia HCV u kobiety ciężarnej umożliwia zapewnienie opieki hepatologicznej matce, a także szybką diagnostykę tego zakażenia u noworodka. Zakażenie HCV u matki nie stanowi przeciwwskazania do karmienia piersią. Postępowanie po ekspozycji na wirus HCV Największe ryzyko transmisji zakaże­ nia związane jest ze zranieniem skó­ ry igłą lub innym ostrym przedmiotem zabrudzonym krwią pacjenta HCVdodatniego. Ryzyko to wynosi ok. 1,8%. Ryzyko w wyniku kontaktu błon śluzowych z krwią pacjenta HCV-dodatniego jest bardzo małe, zaś po zanieczyszczeniu skóry – nie stwierdzono zakażeń. W przy­ padku ekspozycji: • rany i skórę eksponowanej części ciała należy umyć mydłem i wodą, • błony śluzowe trzeba przepłukać wo­ dą lub roztworem 0,9% NaCl, • do dezynfekcji skóry nie wolno uży­ wać środków o działaniu koagulują­ cym, ściągającym i drażniącym ranę, • nie powinno się tamować krwawie­ nia (o ile niepodjęcie tej czynności nie zagraża życiu i zdrowiu poszko­ dowanego), • nie należy uciskać brzegów ran (ucisk rany ułatwia aspirację materiału za­ kaźnego do rany). Każdy pracownik niezwłocznie po eks­ pozycji powinien zgłosić ten fakt swoje­ mu przełożonemu oraz lekarzowi me­ dycyny pracy. Okoliczności narażenia i postępowania po ekspozycji należy udokumentować w karcie pracownika. Brakuje wiarygodnych danych wska­ zujących na skuteczność stosowania immunoglobulin w profilaktyce po eks­ pozycji. U osoby narażonej na zakażenie należy oznaczyć wyjściowy poziom przeciw­ ciał anty-HCV i poziom ALAT w suro­ wicy. Jeśli nie stwierdza się przeciw­ ciał anty-HCV, testy należy powtórzyć w 6. tygodniu od ekspozycji, a potem kolejno w 3. oraz 6. miesiącu. Podsumowanie Zagrożenie, jakie niesie ze sobą wirus HCV, wynika z dużego rozpowszech­ nienia wirusa w populacji, często wie­ loletniego bezobjawowego zakażenia, niskiego poziomu zdiagnozowania za­ każonych oraz dużej zmienności wiru­ sa, a co za tym idzie – braku możliwo­ ści stworzenia skutecznej szczepionki. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała WZW C za jedno z największych zagrożeń epidemiologicznych. Jak sza­ cują eksperci, co roku HCV zakażają się 3–4 miliony osób, a 350 tysięcy umiera z powodu chorób wątroby wywoła­ nych zakażeniem. Wyjściem z tej trudnej sytuacji jest pod­ niesienie poziomu wiedzy na temat WZW C wśród pacjentów i lekarzy oraz zwiększenie dostępności do badań kon­ trolnych oraz lekarzy specjalistów. lek. Renata Przydatek-Tyrajska