Atypowe leki przeciwpsychotyczne
w leczeniu schizofrenii - przewodnik skrócony
Odpłatność ryczałtowa:
Serdolect® 4 mg, 30 tabletek
Serdolect® 12 mg, 28 tabletek
Serdolect® 16 mg, 28 tabletek
Spis treści
1. Wstęp............................................................................................................................................................. 2
2. Mechanizmy działania atypowych leków przeciwpsychotycznych........................................ 3
3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy pozytywne......................... 6
4. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne......................... 7
5. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze ......................... 9
6. Działanie antycholinergiczne ............................................................................................................. 12
7. Uboczne objawy pozapiramidowe ................................................................................................... 13
8. Objawy afektywne i samobójstwa................................................................................................... 15
9. Sedacja i nadmierna senność............................................................................................................. 16
10. Zaburzenia metaboliczne: przyrost masy ciała, hiperglikemia, zaburzenia lipidowe .....17
11. Hiperprolaktynemia i zaburzenia czynności seksualnych ........................................................ 19
12. Agranulocytoza i inne objawy niepożądane leczenia klozapiną ............................................ 21
13. Bibliografia ................................................................................................................................................. 23
1
Wstęp
Przed wprowadzeniem atypowych leków
przeciwpsychotycznych, nazywanych
również lekami przeciwpsychotycznymi
drugiej generacji, pacjenci ze schizofrenią
najczęściej otrzymywali leczenie
klasycznymi lub inaczej typowymi lekami
przeciwpsychotycznymi, co związane było
z ograniczeniami w postaci słabej
skuteczności w opanowywaniu objawów
negatywnych i wywoływaniem niechcianych
objawów pozapiramidowych (EPS extrapyramidal symptoms), szczególnie
przy podawaniu wysokich dawek.1-3
Dzięki odmiennemu sposobowi wiązania się
z receptorami, atypowe leki
przeciwpsychotyczne posiadają niższe
ryzyko wywoływania EPS w porównaniu
z lekami klasycznymi. Cechuje je również
lepsza skuteczność działania na objawy
negatywne i zaburzenia funkcji
poznawczych w schizofrenii.1,3
Atypowe leki przeciwpsychotyczne nie są
jednak wolne od wad. Działanie
antagonistyczne na receptory dopaminowe
D2 nadal pozostaje głównym mechanizmem
działania przeciwpsychotycznego tych
leków. Z tego powodu występowanie EPS
w dalszym ciągu jest możliwe w przypadku
stosowania wysokich dawek. Pomimo
różnic pomiędzy poszczególnymi atypowymi
lekami przeciwpsychotycznymi, leki te
niosą z sobą również ryzyko wywoływania
sedacji, zaburzeń metabolicznych i zaburzeń
czynności seksualnych.1,2
2
W celu zapewnienia skuteczności leczenia
i długotrwałej dobrej współpracy pacjenta,
konieczną jest ocena wad i zalet
dostępnych metod leczenia w odniesieniu do
indywidualnych potrzeb pacjenta.
W tym przewodniku zostaną omówione
i ocenione mechanizmy działania i czynniki
wpływające na profile wad i zalet
atypowych leków przeciwpsychotycznych,
tak aby zilustrować jak te leki można ze
sobą porównywać.
W celu zapoznania się z problemami
tolerancji i bezpieczeństwa kardiologicznego
leków przeciwpsychotycznych zalecana jest
lektura przewodnika: „Podstawy interpretacji
EKG – przewodnik dla lekarzy psychiatrów”.
Przewodnik ten jest dostępny na stronie
internetowej www.lundbeck.pl
Mechanizmy działania atypowych
leków przeciwpsychotycznych
Blokowanie receptorów dopaminowych
przez klasyczne leki przeciwpsychotyczne
Blokowanie receptorów dopaminowych
przez atypowe leki przeciwpsychotyczne
• Klasyczne leki przeciwpsychotyczne wiążą się
z silnym powinowactwem do receptorów
dopaminowych D2 (Tabela 1).4,5
• Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne
posiadają mniejsze powinowactwo
do receptorów dopaminowych niż leki
klasyczne. Może to przyczyniać się
do mniejszego nasilenia ubocznych
objawów pozapiramidowych
towarzyszących leczeniu lekami atypowymi
w porównaniu z lekami klasycznymi.4,6,7
• Blokowanie receptorów dopaminowych D2
w podkorowych strukturach limbicznych (np.
j. półleżącego - nucleus accumbens) zmniejsza
nasilenie objawów pozytywnych schizofrenii.
• W badaniach stwierdzono, że blokowanie 65-70%
receptorów dopaminowych w prążkowiu jest
wystarczające, aby obecne było
przeciwpsychotyczne działanie leków działających
poprzez blokowanie receptorów D2.1,5
• Blokowanie >80% receptorów
dopaminowych, występujące typowo
w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego
lekami klasycznymi, zwykle powoduje EPS.5
• Blokowanie receptorów muskarynowych,
adrenergicznych i histaminowych przez
klasyczne leki przeciwpsychotyczne jest
związane z pogorszeniem funkcji poznawczych
i innymi działaniami ubocznymi.1
- blokowanie receptorów muskarynowych:
suchość w ustach, nieostre widzenie,
zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia
funkcji poznawczych,
- blokowanie receptorów adrenergicznych a1:
ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja,
- blokowanie receptorów histaminowych H1:
przyrost masy ciała, sedacja.
• Jednak większe względne powinowactwo
atypowych leków przeciwpsychotycznych
do licznych innych niż dopaminowy
kluczowych układów neuroprzekaźnikowych
może odgrywać znaczącą rolę w wyznaczaniu
profilu skuteczności klinicznej i działań
ubocznych poszczególnych leków atypowych
(Tabela 1).8,9
• Ziprasidon, dla przykładu, cechuje
względnie wysokie wysycenie receptorów
dopaminowych D2 podczas stosowania
klinicznie zalecanych dawek.10 Można z tego
wnioskować, że inne mechanizmy, niż
stopień wysycenia receptorów D2, decydują
o atypowym profilu działania ziprasidonu.5
Działanie to może być związane
z częściowym działaniem agonistycznym na
receptory serotoninowe 5-HT1A, co
w modelach zwierzęcych było związane
ze zwiększeniem działań odpowiadających
działaniu przeciwpsychotycznemu
i zmniejszeniem objawów
pozapiramidowych.11
3
• Aripiprazol posiadający odmienny profil,
wynikający z częściowego działania
agonistycznego na receptory D2, nawet przy
wysokim wysyceniu receptorów D2 (>85%)
nie wywołuje EPS u ludzi.12
receptorowe związane z różnorodnymi
działaniami ubocznymi leków
przeciwpsychotycznych zostaną szczegółowo
omówione w części klinicznej tego
przewodnika.
Znaczenie blokowania receptorów innych
układów neuroprzekaźnikowych dla
działania leczniczego:
• Atypowe leki przeciwpsychotyczne są
heterogenną grupą leków sięgającą od
czystych antagonistów receptorów
dopaminowych D2 (np. amisulpryd) do leków
działających na wiele miejsc receptorowych
obejmujących receptory serotoninowe,
muskarynowe, histaminowe i alfa-adrenergiczne
(np. klozapina; patrz Tabela 1).1 Miejsca
• Większość atypowych leków
przeciwpsychotycznych łączy działanie
antagonistyczne wobec rodziny receptorów
dopaminowych D2 (receptory D2, D3 i D4)
z silnym działaniem antagonistycznym wobec
receptorów serotoninowych 5-HT2A
i receptorów adrenergicznych a1.8 Zakłada się,
że ten profil receptorowy związany jest
z selektywnością działania skierowaną na
układ limbiczny. Lekiem z najsilniej
zaznaczonym takim profilem działania jest
sertidnol.8
Tabela 1. Względna siła wiązania z receptorami wybranych leków
przeciwpsychotycznych podawanych w dawkach terapeutycznych (wartości Ki, nM)9‡
Receptory
dopaminowe
Lek
Haloperidol
Amisulpryd#
Aripiprazolø
Klozapina
Olanzapina
Kwetiapina
Risperidon
Sertindol
Ziprasidon
‡Tabela zaadoptowana z Leysen JE, 2000.9
4
serotoninowe
5-HT1A
1,600
>10,000
5.6
190
3,200
420
430
350
5.5
D2
2.0
21
3.3
180
63
720
4.1
12
6.8
#
5-HT2A
300
2,000
35
6.3
2.3
280
0.4
0.1
2.1
5-HT2c
>10,000
>10,000
22
13
18
2,500
76
1.5
6.5
5-HT6
>10,000
ND*
570
9.1
5.6
1400
3000
0.74
37
5-HT7
4500
ND*
10
16
54
580
0.98
11
1.2
Wartości dla Amisulprydu za Schoemaker H i wsp., 1997.14 *dane niedostępne. øWartości dla Aripiprazolu zaczerpnięto z
• Klozapina ma najbardziej złożony profil
receptorowy spośród leków atypowych.
Częściowy agonistyczny wpływ tego leku na
receptory 5-HT1A był łączony ze skutecznym
działaniem klozapiny na lęk, depresję,
zaburzenia poznawcze i objawy negatywne
oraz ze zwiększaniem przez klozapinę
funkcjonalnej aktywności
przeciwdopaminergicznej.5 Udział w tym
działaniu może mieć również częściowe
działanie agonistyczne w stosunku do
receptorów muskarynowych M1 i silne
działanie na receptory M1 głównego
metabolitu klozapiny.13 Istnieją również
hipotezy łączące profil działania atypowych
muskarynowe
M
3500
>100,000
6,800
33
55
1,100
>10,000
2,400
2,500
leków przeciwpsychotycznych z silnym
działaniem antagonistycznym wobec
receptorów 5-HT2A i receptorów
adrenergicznych a1.8
• Leki przeciwpsychotyczne cechują się dużą
różnorodnością ze względu na ich
powinowactwo do receptorów 5-HT6
i 5-HT7. Szczególnie dużą uwagę zwraca się od
niedawna na receptory 5-HT6, które są
uznawane jako możliwy mediator
uczestniczący w poprawie funkcji
poznawczych.8,9 Sertindol, klozapina
i olanzapina mają największe powinowactwo
wobec tego receptora.9
adrenergiczne
a1
26
7,100
26
22
58
52
2.5
2.0
13
histaminowe
a1
1,000
1,600
74
54
430
1,800
21
360
190
H1
1,200
>10,000
29
1.1
1.2
8.3
33
490
65
bazy danych PDSP Ki database (http://pdsp.cwru.edu/pdsp.php).15 (Wyższa wartość oznacza mniejszą siłę wiązania z danym receptorem - przyp. tłum.)
5
Wpływ atypowych leków
przeciwpsychotycznych na objawy
pozytywne
• Objawy pozytywne schizofrenii obejmują:
- pobudzenie psychoruchowe,
- agresję,
- urojenia,
- omamy,
- nieprawidłowe zachowania,
- niezwykłe treści myślowe.
• Objawy te są szczególnie podatne na
działanie leków przeciwpsychotycznych.3
Wyniki metaanaliz wskazują, że atypowe
leki przeciwpsychotyczne wykazują co
najmniej taką samą skuteczność wobec
objawów pozytywnych, jak leki klasyczne,
takie jak haloperidol.16-18
• Wnioski z metaanaliz odnośnie
bezpośrednich porównań pomiędzy lekami
atypowymi nie są już tak zgodne:
- Geeds i wsp. wskazywali na brak istotnych
różnić pomiędzy atypowymi lekami
przeciwpsychotycznymi pod względem
działania na objawy pozytywne.16
- Davis i wsp. wnioskowali, że niektóre leki
atypowe (np. klozapina) są skuteczniejsze
od pozostałych oraz, że dawka klozapiny
jest istotnym czynnikiem warunkującym
jej skuteczność.18
6
• W wykonanym w Stanach Zjednoczonych
wieloośrodkowym badaniu CATIE*
stwierdzono poprawę całkowitej liczby
punktów w skali PANSS§ w przypadku
wszystkich badanych leków (olanzapina,
perfenazyna, kwetiapina, risperidon,
ziprasidon), ale wykazano również istotne
różnice pomiędzy lekami w skuteczności
leczenia w zależność od czasu leczenia
(p=0.002).19 Leczenie olanzapiną związane
było z największą początkową poprawą,
największym zmniejszeniem nasilenia
objawów psychopatologicznych
i najdłuższym okresem skutecznego
leczenia. Przewaga olanzapiny nad innymi
lekami zmniejszała się jednak w raz
z długością czasu obserwacji.19
• Duże, aktualnie trwające badania
bezpośrednio porównujące ze sobą atypowe
leki przeciwpsychotyczne dostarczą
dalszych informacji, jak porównywalna jest
skuteczność tych leków.
Wpływ atypowych leków
przeciwpsychotycznych na objawy
negatywne
• Objawy negatywne (wycofanie
emocjonalne, brak spontaniczności,
spłycenie afektu, zubożenie mowy, apatia)
są znamiennymi objawami schizofrenii.
Mogą one wynikać ze związanej z chorobą
patologii lub wynikać z leczenia
przeciwpsychotycznego.2
• Dostępne dane wyraźnie wskazują na
większą skuteczność działania atypowych
leków przeciwpsychotycznych na objawy
negatywne w porównaniu z lekami
klasycznymi. Nadal jednak nie można
w pełni stwierdzić, czy te różnice
w skuteczności wynikają z bezpośredniej
poprawy w zakresie objawów negatywnych
w trakcie leczenia lekami atypowymi, czy
też obserwowana poprawa wynika głównie
z mniejszego nasilenia EPS i innych
objawów ubocznych.5,18
• Badania porównujące leki atypowe
(sertindol, risperidon, olanzapina)
z haloperidolem wykazały, że poprawa
w zakresie objawów negatywnych w trakcie
leczenia lekami atypowymi nie była zależna
tylko od wpływu tych leków na EPS i inne
objawy uboczne, co sugeruje bezpośrednie
działanie lecznicze tych leków na objawy
negatywne.20-22
• Badania porównujące leki atypowe
wykazywały różnice w skuteczności tych
leków wobec objawów negatywnych,
oceniane z użyciem skal PANSS§ i SANS‡
(Tabela 2).
* CATIE, Clinical Antipsychotics Trial of Intervention Effectiveness;
§
PANSS, Skala zespołu pozytywnego i negatywnego;
‡
SANS, Skala oceny objawów negatywnych
7
Tabela 2. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne
w badaniach klinicznych (leki przedstawione w kolejności alfabetycznej)
Porównywane
leki
Protokół
badania
Badani
pacjenci
Liczba
N
Wynik
Wartość
p
Amisulpryd
vs.
Risperidon23
Podwójnie ślepa
próba,
8 tygodni
Pacjenci
z zaostrzeniem
schizofrenii
228
Nieistotna
statystycznie poprawa
objawów negatywnych
w trakcie leczenia
amisulprydem
p=0.09
Aripiprazol
vs.
Risperidon24
Podwójnie ślepa
próba,
4 tygodnie
Pacjenci
z zaostrzeniem
objawów
pozytywnych
404
Porównywalna
poprawa w podskalach
skali PANSS
NS
Olanzapina
vs.
Risperidon25
Podwójnie ślepa
próba, grupy
równoległe,
28 tygodni
Schizofrenia,
zaburzenia
schizotypowe
i schizoafektywne
339
Istotna statystycznie
poprawa całkowitej
liczby punktów w skali
SANS w trakcie
leczenia olanzapiną
p=0.02
Risperidon
vs.
Kwetiapina26
Badanie
randomizowane,
otwarte,
4 miesiące
Pacjenci ze
schizofrenią leczeni
w trybie
ambulatoryjnym
z szerokim
spektrum objawów
728
Brak istotnych
statystycznie różnic
w podskalach skali
PANSS
NS
Sertindol
vs.
Risperidon27
Badanie
randomizowane,
podwójnie ślepa
próba, grupy
równoległe,
12 tygodni
Schizofrenia
paranoidalna,
hebefreniczna
katatoniczna lub
niezróżnicowana
186
Istotna statystycznie
poprawa liczby
punktów podskali
PANSS objawów
negatywnych w trakcie
leczenia sertindolem
p<0.05
NS - wyniki nieistotne statystycznie
8
Wpływ atypowych leków
przeciwpsychotycznych na funkcje
poznawcze
• Pogorszenie sprawności poznawczej jest
powszechne wśród chorych na schizofrenię
i wywiera istotny wpływ na jakość życia
pacjentów, funkcjonowanie społeczne
i zawodowe poprzez negatywny wpływ na
uwagę, pamięć, funkcje wykonawcze,
sprawność ruchową i zdolności wzrokowoprzestrzenne.2,3,28,29
• Neuroleptyki klasyczne nie poprawiają
sprawności poznawczej i mogą pogarszać
funkcje pamięciowe w wyniku silnego
działania przeciwmuskarynowego
i przeciwdopaminergicznego.1,30
• Przeciwnie do tych obserwacji, badania
kliniczne i metaanalizy wskazują, że leki
atypowe prowadzą do poprawy sprawności
poznawczej w obszarach: uczenie się,
szybkość przetwarzania, fluencja słowna
i sprawność ruchowa (Tabela 3).29,30
• Wydaje się prawdopodobnym, że poprawa
sprawności poznawczej w trakcie leczenia
lekami atypowymi może wynikać
z następujących właściwości leków atypowych,
które różnią je od leków klasycznych:29
- zwiększone uwalnianie dopaminy
i acetylocholiny w korze przedczołowej
i hipokampie,
- antagonizm wobec receptorów 5-HT2A,
5-HT2C i 5-HT6,
- pobudzanie receptorów 5-HT1A.
• Poprawa obserwowana w trakcie leczenia
lekami atypowymi może również częściowo
wynikać ze zmniejszonej częstości
występowania EPS i zmniejszonej częstości
stosowania leków antycholinergicznych
w porównaniu z leczeniem lekami
klasycznymi.1
• Wstępne wyniki wskazują, że żaden spośród
leków atypowych nie przewyższa, ani nie
jest gorszy w stosunku do pozostałych,
ze względu na wpływ na ogólną sprawność
poznawczą. Obecne są jednak różnice
ze względu na wpływ na czujność/uwagę
i flunecję słowną (Tabela 3).29 Dla
przykładu, badanie ambulatoryjne trwające
rok wykazało większe korzyści z leczenia
olanzapiną i risperidonem niż
haloperidolem, ale tylko nieznaczne różnice
pomiędzy olanzapiną i risperidonem, inne
niż te dotyczące tylko wybranych obszarów
funkcjonowania poznawczego.31 W badaniu
krótkoterminowym z udziałem pacjentów
ambulatoryjnych, których leczenie zostało
zmienione na ziprasidon z innego leku
atypowego, olanzapiny lub risperidonu,
stwierdzono istotną poprawę długotrwałej
pamięci werbalnej (słów), uwagi i funkcji
wykonawczych w trakcie leczenia
ziprasidonem.32
• W badaniach funkcji poznawczych
porównujących sertindol z haloperidolem
i lekami atypowymi stwierdzano korzyści
z leczenia sertindolem. Porównanie
z haloperidolem wskazuje na wyższość
sertindolu zarówno w zakresie wczesnej,
jak i trwałej poprawy czasu reakcji, pamięci
9
krótkotrwałej oraz na pojawiające się
z czasem korzystne działanie na funkcje
wykonawcze.28 Badania z wykorzystaniem
nowatorskiego modelu zwierzęcego
sugerują, że sertindol wywiera korzystny
wpływ na funkcje poznawcze
w porównaniu z haloperidolem, klozapiną
i risperidonem.33 W badaniach tych
w przypadku haloperidolu wykazano brak
skuteczności, podczas gdy dla klozapiny
i risperidonu uzyskano tylko nieistotny
statystycznie trend w kierunku poprawy.33
Tabela 3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze
Substancja
Wpływ na funkcje poznawcze
Risperidon
Niewielka poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia się
materiału słownego, pamięci, w szczególności pamięci
operacyjnej, w porównaniu z haloperidolem, prawdopodobnie
w wyniku działania antagonistycznego wobec receptorów
5-HT2A.30,34 Lepsza poprawa pamięci i uczenia się materiału
słownego w porównaniu z klozapiną, haloperidolem
i olanzapiną.35
Olanzapina
Poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia się, pamięci
i fluencji słownej w porównaniu do pacjentów leczonych
klozapiną.36 Lepsza poprawa poznawcza w porównaniu
z haloperidolem i risperidonem.37 Istotna klinicznie poprawa
w prędkości przetwarzania, uwadze, organizacji percepcyjnej
i wydajności wykonawczej w porównaniu z klozapiną,
haloperidolem i risperidonem.35 Przewaga nad ziprasidonem
w odniesieniu do fluencji słownej, ale porównywalne działanie
na inne funkcje poznawcze.38
Kwetiapina
Okazała się wywierać pozytywne działanie na wnioskowanie
na materiale słownym, fluencję, pamięć i uwagę w porównaniu
z haloperidolem.39,40
10
Tabela 3(cd.). Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze
Ziprasidon
Po sześciu tygodniach istotna poprawa w porównaniu
z wynikami wyjściowymi uwagi, pamięci, pamięci operacyjnej,
prędkości ruchowej i funkcji wykonawczych, porównywalna
do tej uzyskiwanej w trakcie leczenia olanzapiną.38 Korzyści
z przestawienia pacjentów ambulatoryjnych na ziprasidon
z leków klasycznych, olanzapiny i risperidonu ze względu
na wpływ na długotrwałą pamięć werbalną, czujność i funkcje
wykonawcze.32
Sertindol
Leczenie sertindolem było związane z istotną poprawą
komponenty poznawczej skali PANSS41 i korzystnym wpływem
na czas reakcji, pamięć operacyjną oraz funkcje wykonawcze
w porównaniu z haloperidolem.28 Poprawę funkcji poznawczych
w porównaniu z haloperidolem, klozapiną i risperidonem
stwierdzano w modelach zwierzących.33
Aripiprazol
Uważa się, że pobudzający wpływ na uwalnianie dopaminy
w przyśrodkowej korze przedczołowej oraz hipokampie prowadzi
do poprawy funkcji poznawczych.42 W 26-tygodniowym badaniu
stwierdzono zbliżoną (ogólna sprawność poznawcza) lub lepszą
(uczenie się materiału słownego) poprawę funkcji
neuropoznawczych w porównaniu z początkiem badania
w trakcie leczenia aripiprazolem porównywanym z leczeniem
olanzapiną.43
Klozapina
Leczenie klozapiną, w porównaniu z lekami klasycznymi, było
związane z poprawą funkcji poznawczych obejmującą fluencję
słowną, uwagę, prędkość psychomotoryczną, pamięć i uczenie
się.44-47 Poprawę sprawności ruchowej stwierdzano w porównaniu
z haloperidolem, risperidonem i olanzapiną.35
11
Działanie antycholinergiczne
• Wiele spośród leków
przeciwpsychotycznych, w szczególności
klozapina i olanzapina, wykazują silne
powinowactwo do muskarynowych
receptorów cholinergicznych w mózgu
(patrz Tabela 1).5,48,49 Uboczne
antycholinergiczne działanie może
wywoływać majaczenie, stany ostrego
splątania, zawroty głowy i jest często
związane z pogorszeniem funkcji
poznawczych (np. pogorszeniem pamięci).
Inne objawy ubocznego działania
antycholinergicznego obejmują suchość
w ustach, pogorszenie ostrości wzroku,
zatrzymanie moczu, zaburzenia perystaltyki
jelit i tachykardię.50
• Objawy te są wywoływane przez
zmniejszoną aktywność cholinergiczną
w ośrodkowym układzie nerwowym i są
szczególnie wyraźne u osób w wieku
podeszłym i u pacjentów z otępieniem.49,51
12
• Z powodu swojego działania
antycholinergicznego klozapina może
upośledzać perystaltykę jelit, co powoduje
ryzyko wystąpienia działań niepożądanych
rozpoczynających się od zaparć,
a mogących prowadzić nawet do zaburzeń
drożności jelit, nagromadzenia kału,
porażennej niedrożności jelit.52
• Ze względu na profil receptorowy
sertindolu, z niską aktywnością wobec
receptorów cholinergicznych
i histaminowych, możliwość wywoływania
przez sertindol sedacji i pogorszenia funkcji
poznawczych może być uznana jako
znikoma.53
• Oprócz działania antycholinergicznego
klozapina często ma również działanie
paradoksalne, polegające na nadmiernym
ślinieniu się. Zaobserwowano, że klozapina
i jej główny metabolit mają zróżnicowane
działanie na różne podtypy receptorów
muskarynowych, sięgające od pełnego
działania agonistycznego, poprzez działanie
częściowo agonistyczne do działania
antagonistycznego. Uważa się, że za
nadmierną produkcję śliny w trakcie
leczenia klozapiną odpowiada działanie
agonistyczne wobec receptorów M4.13,54
Uboczne objawy pozapiramidowe
Częste występowanie EPS w trakcie
leczenia lekami klasycznymi:
Występowanie EPS w trakcie leczenia
poszczególnymi lekami atypowymi
• Około 50-75% pacjentów przyjmujących
klasyczne leki przeciwpsychotyczne
doświadcza EPS takich jak:2
- akatyzja,
- parkinsonizm,
- dystonie/późne dystonie,
- dyskinezy/późne dyskinezy (TD - tardive
dyskinesia).
• Ryzyko wystąpienia EPS jest zależne od
rodzaju stosowanego leku
przeciwpsychotycznego, dawki i obecności
schorzeń neurologicznych.3
• EPS są związane z cierpieniem,
ograniczeniem funkcjonowania,
zwiększonym ryzykiem występowania
objawów negatywnych, zaburzeń
poznawczych i pogorszeniem współpracy.2
Zmniejszenie częstości występowania
EPS związane z leczeniem lekami
atypowymi
• Leczenie lekami atypowymi jest związane
ze znacznie mniejszym ryzykiem
występowania EPS niż w przypadku
stosowania leków klasycznych.16
• EPS są powodowane przez nadmierne
blokowanie receptorów dopaminowych D2.
Uważa się, że korzystny profil działania
leków atypowych jest powodowany
dodatkowym działaniem na receptory
innych szlaków neuroprzekaźnikowych
(patrz strony 6-7).2,5,8
• Risperidon, olanzapina i ziprasidon
prowadzą do zależnego od dawki
zwiększenia ilości EPS;2 dawka risperidonu
powyżej 10 mg/dziennie związana jest
z częstością występowania EPS zbliżoną
do tej podczas leczenia haloperidolem.55
• W ostatnio wykonanej metaanalizie
klozapina była jedynym lekiem atypowym
wywołującym mniej EPS niż nisko
dawkowane leki klasyczne, wyniki nie były
jednak jednoznaczne dla risperidonu,
kwetiapiny, brak było wystarczających
danych dla zipasidonu i sertindolu.17
• Ponadto klozapina związana jest
z potencjalnie śmiertelnym ryzykiem
wywołania agranulocytozy u 1% pacjentów
(patrz strona 22).7
• Dostępne obecnie dane wskazują,
że sertindol, kwetiapina, aripiprazol
i klozapina, podawane w dawkach
terapeutycznych, nie różnią się od placebo
ze względu na częstość występowania EPS
(Tabela 4).2
13
Tabela 4. Względne ryzyko
wywoływania EPS przez leki atypowe3
Lek atypowy
Ryzyko występowania EPS
Klozapina
0
Kwetiapina
0
Sertindol
0
Aripiprazol
0
Olanzapina
+
Ziprasidon
+
Risperidon
++
• Sertindol wywoływał istotnie mniej EPS niż
haloperidol we wszystkich badanych
dawkach (8-24 mg/dziennie)20, a w innym
badaniu powodował objawy EPS o takim
nasileniu jak podczas podawania placebo.56
• Mniejsze nasilenie EPS może być związane
z niższym ryzykiem samobójstwa i poprawą
współpracy pacjenta.
14
Szczególne uboczne objawy
neurologiczne
• Przewaga leków atypowych w porównaniu
z lekami klasycznymi w zapobieganiu
poszczególnym objawom neurologicznym
(dyskinezy, akatyzja, złośliwy zespół
neuroleptyczny) nie jest pewna.3
• Akatyzja i rzadki, ale potencjalnie
śmiertelny, złośliwy zespół neuroleptyczny,
może pojawiać się w przypadku terapii
prawie każdym lekiem atypowym,
włączając klozapinę.3
• Badania wykazały niższą częstość
występowania późnych dyskinez
w przypadku stosowania leków atypowych
w porównaniu z lekami klasycznymi.3
• Ostatnio wykonane badania wskazują,
że u pacjentów, którzy doświadczali
późnych dyskinez i innych
późnopojawiających się zaburzeń
ruchowych, zmiana leczenia na sertindol
może prowadzić do zmniejszenia nasilenia
tych niepożądanych objawów.57
Objawy afektywne i samobójstwa
• Objawy depresyjne są częste w schizofrenii.
Występowanie zespołu depresyjnego osiąga
częstość od 25% do 60% w populacji
klinicznej.2
• Samobójstwo jest głównym powodem
przedwczesnej śmierci pacjentów chorych
na schizofrenię.2
• Badania wskazują, że akatyzja i zbliżone do
niej objawy uboczne związane z leczeniem
lekami atypowymi są potencjalnie istotnym
czynnikiem ryzyka podjęcia próby
samobójczej.2
• Możliwość związku pomiędzy zmniejszoną
częstością EPS, a zmniejszonym ryzykiem
podejmowania prób samobójczych, może
wskazywać na ogólnie mniejszą częstość
prób samobójczych w trakcie leczenia
atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.2
• Dane wskazują, że leki atypowe wykazują
większą skuteczność w zapobieganiu
samobójstwom niż leki klasyczne, ale
skuteczność tego działania jest zależna od
stosowanego leku. Porównania wyników
z baz danych badań klinicznych wskazują
na niskie wskaźniki samobójstw w trakcie
leczenia olanzapiną i risperidonem,
a szczególnie podczas leczenia klozapiną
i sertindolem.2
• Różnice w skuteczności leków atypowych
w zapobieganiu samobójstwom były
wiązane z zależną od stosowanego leku
poprawą całościowego funkcjonowania
pacjenta. Poprawa ta jest zależna od
zauważalnego zmniejszenia nasilenia
objawów psychotycznych, zaburzeń
poznawczych, objawów depresyjnych oraz
zwiększonej zdolności do pracy
i funkcjonowania społecznego.53
15
Sedacja i nadmierna senność
• Sedacja jest dobrze poznanym objawem
ubocznym klasycznych leków
przeciwpsychotycznych, wywoływanym
przez wpływ na wiele układów
neuroprzekaźnikowych, szczególnie na
receptory histaminowe H1.1,2,50
• Dodatkowo, nawet selektywni antagoniści
receptorów D2 mogą wywoływać sedację
prowadzącą do zaburzeń funkcji
poznawczych, takich jak zaburzenia uwagi.
Objawy te nie muszą jednak koniecznie
wykazywać wzajemnej korelacji.2
• Nadmierna senność jest najbardziej
zaznaczona we wczesnym okresie leczenia.2
• Początkowo powodowanie sedacji może być
użyteczne u pacjentów cierpiących na
bezsenność; jednak długo utrzymująca się
sedacja może przeszkadzać pacjentowi i być
potencjalnie groźna z powodu pogarszania
zdolności do osądu, myślenia i sprawności
ruchowej.
• Dane zamieszczane w Stanach
Zjednoczonych w informacji o leku
wskazują, że nadmierna senność jest
powszechnie zgłaszana w badaniach
klinicznych leków atypowych. Występuje
ona z częstością 5-39%, z niższymi
wartościami dla risperidonu i aripiprazolu
i najwyższymi wartościami dla olanzapiny
i klozapiny (Tabela 5).2 Olanzapina może
jednak powodować zarówno zwiększoną
senność jak i zaburzać sen.50
16
• Dane wskazują, że leczenie niskimi dawkami
amisulprydu i sertindolem jest związane
z niskim ryzykiem występowania
nadmiernej senności.2 Nasilenie senności
zbliżone do tego w trakcie podawania
placebo było opisywane podczas leczenia
sertindolem, co jest prawdopodobnie
związane z jego niskim powinowactwem do
receptorów histaminowych H1.2,58
• Pacjenci otrzymujący leki atypowe powinni
być ostrzegani przed wykonywaniem
czynności wymagających pełnej uwagi
i sprawności umysłowej. Leczenie klozapiną
i kwetiapiną jest szczególnie związane
z ryzykiem wywoływania senności.
W trakcie podawania leków należy unikać
współużywania substancji nasilających
senność, takich jak alkohol.
Tabela 5.Występowanie sedacji w trakcie
leczenia lekami atypowymi na podstawie
danych zamieszczanych w informacji o leku2
Sertindol
Brak sedacji
Amisulpryd
Sedacja łagodna
Aripirazol
Sedacja łagodna
Risperidon
Sedacja łagodna
Ziprasidon
Sedacja łagodna
Olanzapina
Sedacja umiarkowana
Kwetiapina
Sedacja umiarkowana
Klozapina
Sedacja znaczna
Zaburzenia metaboliczne: przyrost
masy ciała, hiperglikemia, zaburzenia
lipidowe
• Przyrost masy ciała może pogarszać
współpracę i zwiększać ryzyko wystąpienia
chorób serca, chorób naczyń obwodowych
i cukrzycy.2,59
• Sedacja, brak aktywności, specyficzne
czynniki związane z obecnością choroby
psychicznej oraz działanie leków na
receptory histaminowe H1 i serotoninowe
5-HT2C są czynnikami ryzyka dla wzrostu
masy ciała;3 szczególnie u dzieci.60
• Przyrost masy ciała jest częstym objawem
ubocznym związanym z leczeniem lekami
atypowymi i jest uważany za istotny
klinicznie, jeśli przekracza 7% początkowej
masy ciała.2,3,59
• Badania wskazują na znaczne różnice
w ryzyku przyrostu masy ciała pomiędzy
lekami atypowymi.2,61
• Klozapina i olanzapina są związane ze
szczególnie wysokim ryzykiem wzrostu
masy ciała, dla risperidonu i sertindolu
ryzyko to jest pośrednie, podczas gdy dla
amisulprydu, aripiprazolu i ziprasidonu
ryzyko przyrostu masy ciała jest niskie
(Tabela 6).1-3,50,61,62
• W badaniu EIRE, 75% pacjentów
otrzymujących olanzapinę wskazało na
przyrost masy ciała jako objaw uboczny
leczenia, w porównaniu do 53% pacjentów
przyjmujących risperidon i 40% spośród
pacjentów przyjmujących haloperidol.63
• Modyfikacja diety i ćwiczenia fizyczne są
wskazane, ale mogą nie być skuteczne
w zapobieganiu przyrostowi masy ciała.
Tabela 6. Szacunkowy wzrost masy
ciała po 10 tygodniach leczenia lekiem
atypowym.61
Lek
Średni wzrost masy ciała w kg
Klozapina
4,45
Olanzapina
4,15
Sertindol
2,92
Risperidon
2,10
Ziprasidon
0,04
• Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne
mogą być związane ze zwiększonym
ryzykiem występowania hiperglikemii
i cukrzycy, ze znacznymi różnicami
pomiędzy lekami.3,52,62
• W badaniu oceniającym wpływ leków
atypowych (klozapiny, olanzapiny,
risperidonu) i haloperidolu na poziom
glukozy i cholesterolu u pacjentów ze
schizofrenią stwierdzono podwyższone
stężenia glukozy w trakcie leczenia
klozapiną, olanzapiną i haloperidolem
oraz podwyższone stężenie cholesterolu
w trakcie leczenia klozapiną i olanzapiną.64
17
• Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia
hiperlipidemii i cukrzycy w trakcie leczenia
olanzapiną jest odpowiednio 3.4 i 4.2 razy
większe niż w trakcie leczenia lekami
klasycznymi oraz 0.81 i 1.6 razy większe niż
w trakcie leczenie risperidonem.3
• Całościowe dane wskazują na najwyższe
ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolizmu
glukozy i lipidów w trakcie leczenia
olanzapiną, pośrednie ryzyko w trakcie
leczenia kwetiapiną i risperidonem oraz na
najniższe ryzyko w trakcie leczenia
aripiprazolem i ziprasidonem; dane
dostępne dla aripiprazolu i ziprasidonu nie
są jednak jeszcze w pełni wystarczające, zaś
dane dotyczące risperidonu i kwetiapiny
wykazują pewne rozbieżności.65
18
• Doświadczenia kliniczne z sertindolem nie
wskazują na podwyższone ryzyko
występowania cukrzycy. W badaniach
krótkoterminowych, tylko u 4% pacjentów
leczonych sertindolem stwierdzono istotne
klinicznie podwyższenie stężenia glukozy
(powyżej 175 mg/dl) w porównaniu z 2%
pacjentów w trakcie podawania placebo.2
• Wielu ekspertów rekomenduje regularne
oznaczenia poziomu glukozy i lipidów (co
6-12 miesięcy) u pacjentów otrzymujących
leki przeciwpsychotyczne.59
Więcej o monitorowaniu zdrowia fizycznego
u pacjentów ze schizofrenią na stronie
internetowej www.lundbeck.pl
Hiperprolaktynemia i zaburzenia
czynności seksualnych
• Wydzielanie prolaktyny jest kontrolowane
przez złożone mechanizmy, w których
dopamina odgrywa rolę głównej substancji
hamującej.62
• Dwu-, a nawet trzykrotne zwiększenie
stężenia prolaktyny występuje u pacjentów
otrzymujących klasyczne leki
przeciwpsychotyczne w wyniku blokowania
układu dopaminowego. Prowadzi to do
zmniejszonej sekrecji hormonów płciowych
i szeregu objawów ubocznych:1,59,62
- u kobiet: zaburzenia cyklu
miesiączkowego, mlekotok, obrzęk piersi,
zaburzenia seksualne,
- u mężczyzn: zaburzenia libido, zaburzenia
erekcji, ginekomastia,
- długoterminowo: zmniejszona gęstość
kości, zaburzenia sercowo-naczyniowe,
depresja.
• Hiperprolaktynemia występuje z częstością
60% u kobiet i 40% u mężczyzn
otrzymujących neuroleptyki klasyczne lub
risperidon.3
• Leczenie risperidonem i amisulprydem jest
związane z wyższym, zależnym od dawki
występowaniem hiperprolaktynemii niż
w przypadku leczenia innymi lekami
atypowymi, szczególnie leczenia
aripiprazolem i klozapiną.62
z większym nasileniem zaburzeń czynności
seksualnych oraz większym zmniejszeniem
gęstości kości u kobiet w okresie
premenopauzalnym niż leki klasyczne i inne
leki atypowe.1,25,62
• Leczenie klozapiną i kwetiapiną prowadzi
do minimalnego wzrostu stężenia
prolaktyny, a leczenie olanzapiną do
przejściowego zwiększenia poziomu
prolaktyny, wynikającego częściowo
z wpływu olanzapiny na inne receptory
niż tylko receptory dopaminowe.1,3,62
• Aripiprazol jest częściowym agonistą
dopaminergicznym, z tego powodu jego
wpływ na wydzialanie prolaktyny jest
znikomy.5
• Sertindol nie powodował istotnego
klinicznie podwyższenia stężenia prolaktyny
w badaniach krótko i długoterminowych
(czas trwania jeden rok).
• Zaburzenia czynności seksualnych
występują często u pacjentów ze
schizofrenią, szczególnie u mężczyzn. Mogą
one powstawać w wyniku choroby lub jej
leczenia.66
• Objawy uboczne związane z czynnościami
seksualnymi mogą znacząco wpływać na
współpracę i są często powodem znacznego
cierpienia pacjenta.2
• Zwłaszcza risperidon jest uważany za lek
silniej zwiększający stężenie prolaktyny niż
leki klasyczne. Risperidon jest związany
19
• W badaniu nad klasycznymi lekami
przeciwpsychotycznymi częstość
występowania zaburzeń czynności
seksualnych wśród mężczyzn i kobiet
wynosiła 16-37%, uwzględniając zaburzenia
orgazmu, erekcji i ejakulacji.67
• Zaburzenia czynności seksualnych
występują jako bezpośrednie następstwo
antagonizmu dopaminergicznego oraz
w wyniku wpływu leczenia na stężenie
prolaktyny.66,67
• Częstość występowania zaburzeń czynności
seksualnych i wpływ na poziom prolaktyny
są różne w zależności od stosowanego leku,
jak już opisano powyżej.
20
• Częstość występowania zaburzeń czynności
seksualnych w trakcie leczenia risperidonem
jest porównywalna do tej występującej
podczas leczenia lekami klasycznymi.
Leczenie klozapiną i ziprasidonem jest
związane z mniejszą liczbą zaburzeń
czynności seksualnych, zaś mężczyźni
otrzymujący sertindol nie zgłaszali ani
zmiany libido, ani wpływu leczenia na
erekcje lub przeżywanie orgazmu,
doświadczając jedynie zmniejszenia
objętości ejakulatu.53,58,66
• Ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności
seksualnych powinno być rozważane przy
wyborze metody leczenia
farmakologicznego.66
Agranulocytoza i inne objawy
niepożądane leczenia klozapiną
• Stosowanie klozapiny jest wartościową
metodą leczenia w prowadzeniu pacjentów
ze schizofrenią. Jednak, w odróżnieniu od
innych leków atypowych leczenie klozapiną
jest związane z rzadkim, ale niebezpiecznym
działaniem ubocznym, powodowaniem
agranulocytozy.16
• Podczas leczenia klozapiną pacjentów,
u których nie monitoruje się liczby
leukocytów, agranulocytoza może
występować z częstością 0.7-1%.3,52 Ryzyko
wystąpienia agranulocytozy jest najwyższe
w początkowych miesiącach leczenia.3
• Występowanie agranulocytozy i związanej
z nią śmiertelności znacznie spadło od
wprowadzenia rygorystycznych zasad
monitorowania liczby leukocytów
u pacjentów przyjmujących leczenie
przeciwpsychotyczne.52
Występowanie innych objawów
ubocznych w trakcie leczenia klozapiną
• Z powodu działania na wiele miejsc
receptorowych, leczenie klozapiną jest
związane z szeregiem dodatkowych działań
niepożądanych:
- zwiększonym ryzykiem występowania
zapalenia mięśnia sercowego
(†19/10 tys.), szczególnie podczas dwóch
pierwszych miesięcy leczenia. W rzadkich
przypadkach to powikłanie leczenia może
być śmiertlne,3
- rzadkimi przypadkami śmiertelnej późnej
kardiomiopatii (†10/10 tys.),3
- zależnym od dawki ryzykiem
wywoływania napadów padaczkowych
(5% przy dawce 600 mg/dziennie lub
wyższej),3
- ośrodkowym działaniem toksycznym
w postaci powodowania gorączki
i majaczenia (jak podczas złośliwego
zespołu neuroleptycznego),3
- ortostatycznymi (posturalnymi) spadkami
ciśnienia, szczególnie u osób w wieku
podeszłym z ograniczeniami rezerwy
sercowo-naczyniowej.50,52
21
Tabela 7. Zasady zapobiegania śmiertelnej agranulocytozie u pacjentów
otrzymujących klozapinę48,52
Pełne badanie morfologii krwi, zebranie wywiadu i badanie fizykalne przed rozpoczęciem leczenia
Pacjenci z dodatnim wywiadem w kierunku chorób serca i nieprawidłowościami w badaniu
przedmiotowym serca powinni zostać skierowani do specjalisty w celu dalszej oceny,
z uwzględnieniem badania EKG.
Pacjenci powinni otrzymać leczenie klozapiną tylko jeżeli korzyści leczenia klozapiną znacznie
przewyższają jego ryzyko.
Stosowanie klozapiny powinno być ograniczone do:
- pacjentów ze schizofrenią, którzy nie odpowiadają lub nie tolerują leczenia innymi lekami
przeciwpsychotycznymi oraz pacjentów z psychozą w przebiegu choroby Parkinsona, u których
zawiodły inne metody leczenia,
- pacjentów z prawidłowym wynikiem oznaczenia liczby leukocytów we krwi (WBC*‡3.5 x 109/l;
ANC**‡2.0 x 109/l).
Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy infekcji mogące świadczyć o neutropenii
(gorączka, zapalenie gardła, objawy grypopodobne).
*WBC - całkowita liczba leukocytów; **ANC- bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (neutrofilii)
Polskie zalecenia Konsultanta Krajowego
w Dziedzinie Psychiatrii są dostępne także
na stronie internetowej www. lundbeck.pl
w części poświęconej monitorowaniu
zdrowia fizycznego u chorych ze schizofrenią.
22
Bibliografia
(1) Serretti A, De RD,Lorenzi C, Berardi D. New
antipsychotics and schizophrenia: a review
on efficacy and side effects. Curr Med Chem
2004; 11:343–58.
(2) Lublin H, Eberhard J, Levander S. Current
therapy issues and unmet clinical needs
in the treatment of schizophrenia: a review
of the new generation antipsychotics. Int Clin
Psychopharmacol 2005; 20:183–98.
(3) Gardner DM,Baldessarini RJ,Waraich P.
Modern antipsychotic drugs: a critical
overview. CMAJ 2005; 172:1703–11.
(4) Seeman P. Atypical antipsychotics:
mechanism of action. Can J Psychiatry 2002;
47:27–38.
(5) Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman
JA. Treatments for schizophrenia:a critical
review of pharmacology and mechanisms
of action of antipsychotic drugs. Mol
Psychiatry 2005; 10:79–104.
(6) Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation
from the dopamine d(2)receptor explain
the action of atypical antipsychotics?: A new
hypothesis.Am J Psychiatry 2001; 158:360–9.
(7) Tarsy D, Baldessarini RJ, Tarazi FI. Effects
of newer antipsychotics on extrapyramidal
function. CNS Drugs 2002; 16:23–45.
(8) Arnt J, Skarsfeldt T. Do novel antipsychotics
have similar pharmacological characteristics?
A review of the evidence.
Neuropsychopharmacology 1998; 18:63–101.
(9) Leysen JE. Receptor profiles of antipsychotics.
In: Ellenbroek BA, Cools AR, editors. Atypical
antipsychotics.Basel:Birkhäuser Velag,
2000:191–213.
(10) Mamo D, Kapur S, Shammi CM,
Papatheodorou G, Mann S, Therrien F,
Remington G. A PET study of dopamine D2
and serotonin 5-HT2 receptor occupancy
in patients with schizophrenia treated with
therapeutic doses of ziprasidone.
Am J Psychiatry 2004; 161:818–25.
(11) Wadenberg ML, Ahlenius S. Antipsychotic-like
profile of combined treatment with raclopride
and 8-OH-DPAT in the rat: enhancement
of antipsychotic-like effects without catalepsy.
J Neural Transm Gen Sect 1991; 83:43–53.
(12) Yokoi F, Grunder G, Biziere K, Stephane M,
Dogan AS, Dannals RF, Ravert H, Suri A,
Bramer S, Wong DF. Dopamine D2 and D3
receptor occupancy in normal humans
treated with the antipsychotic drug
aripiprazole (OPC 14597): a study using
positron emission tomography and [11C]
raclopride. Neuropsychopharmacology 2002;
27:248–59.
(13) Weiner DM, Meltzer HY, Veinbergs I,
Donohue EM, Spalding TA,Smith TT et al.
The role of M1 muscarinic receptor agonism
of N-desmethylclozapine in the unique clinical
effects of clozapine. Psychopharmacology
(Berl) 2004; 177:207–16.
(14) Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L,
Chergui K, Curet O, Oblin A, Gonon F, Carter C,
Benavides J, Scatton B. Neurochemical
characteristics of amisulpride, an atypical
dopamine D2/D3 receptor antagonist with
both presynaptic and limbic selectivity.
J Pharmacol Exp Ther 1997; 280:83–97.
(15) PDSP database.Available at:
http://pdsp.cwru.edu/pdsp.php
23
(16) Geddes J, Freemantle N, Harrison P,
Bebbington P. Atypical antipsychotics in the
treatment of schizophrenia: systematic
overview and meta-regression analysis. BMJ
2000; 321:1371–6.
(23) Peuskens J, Bech P, Moller HJ, Bale R, Fleurot O,
Rein W. Amisulpride vs. risperidone
in the treatment of acute exacerbations
of schizophrenia. Amisulpride study group.
Psychiatry Res 1999; 88(2):107–17.
(17) Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W.
New generation antipsychotics versus
low-potency conventional antipsychotics:a
systematic review and meta-analysis. Lancet
2003; 361:1581–9.
(24) Winans E. Aripiprazole. Am J Health Syst
Pharm 2003; 60(23):2437–45.
(18) Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis
of the efficacy of second-generation
antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;
60:553–64.
(19) Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz
MS, Rosenheck RA, Perkins DO et al.
Effectiveness of antipsychotic drugs
in patients with chronic schizophrenia. N
Engl J Med 2005; 353:1209–23.
(20) Daniel DG,Wozniak P, Mack RJ, McCarthy BG.
Long-term efficacy and safety comparison
of sertindole and haloperidol in the treatment
of schizophrenia. The Sertindole Study Group.
Psychopharmacol Bull 1998; 34:61–9.
(21) Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms:
a path analytic approach to a double-blind,
placebo-and haloperidol-controlled clinical
trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997;
154:466–74.
(22) Moller HJ, Muller H, Borison RL, Schooler NR,
Chouinard G. A path-analytical approach
to differentiate between direct and indirect
drug effects on negative symptoms in
schizophrenic patients.A re-evaluation of the
North American risperidone study. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245:45–9.
24
(25) Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH,
Andersen SW, Beasley C, Jr.et al. Double-blind
comparison of olanzapine versus risperidone
in the treatment of schizophrenia and other
psychotic disorders.J Clin Psychopharmacol
1997; 17:407–18.
(26) Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D. A comparison
of the relative safety, efficacy and tolerability
of quetiapine and risperidone in outpatients
with schizophrenia and other psychotic
disorders: the quetiapine experience with
safety and tolerability (QUEST) study. Clin
Ther 2001; 23:1839–54.
(27) Azorin JM, Strub N, Loft H. A double-blind,
controlled study of sertindole versus
risperidone in the treatment of moderateto-severe schizophrenia. Int Clin
Psychopharmacol 2006; 21(1):49–56.
(28) Lis S, Krieger S, Gallhofer B, Torre P, Mittoux A,
Menard F. Sertindole is superior to haloperidol
in cognitive performance in patients with
schizophrenia: A comparative study. Eur
Neuropsychopharmacol 2003;
13(Suppl.4):S323–S324.
(29) Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH.
A meta-analysis of neuropsychological
change to clozapine, olanzapine, quetiapine
and risperidone in schizophrenia. Int
J Neuropsychopharmacol 2005; 8:457–72.
(30) Meltzer HY. Multireceptor atypical
antipsychotic drugs. In: Ellenbroek BA, Cools
AR, editors. Atypical antipsychotics.
Basel: Birkhäuser Verlag, 2000:191–213.
(31) Keefe RSE, Young,CA, Rock SL, Purdon SE,
Gold JM et al. One-year double-blind study
of the neurocognitive efficacy of olanzapine,
risperidone and haloperidol in schizophrenia.
Schizophr Res 2006; 81:1–15.
(32) Harvey PD, Meltzer H, Simpson GM, Potkin
SG, Loebel A et al. Improvement in cognitive
function following a switch to ziprasidone
from conventional antipsychotics, olanzapine
or risperidone in outpatients with schizophrenia.
Schizophr Res 2004; 66:101–13.
(33) Rodefer JS. The effects of antipsychotics on
reversing PCP-induced deficits in a rodent
attentional set-shifting task. Presented
at the 13th Biennial Winter Workshop on
Schizophrenia Research, Davos, February 2006.
(34) Green MF, Marshall BD, Jr., Wirshing WC,
Ames D, Marder SR, McGurk S et al. Does
risperidone improve verbal working memory
in treatment-resistant schizophrenia? Am J
Psychiatry 1997; 154:799–804.
(35) Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P,
Hoptman M, Sheitman B et al. Neurocognitive
effects of clozapine, olanzapine, risperidone,
and haloperidol in patients with chronic
schizophrenia or schizoaffective disorder.
Am J Psychiatry 2002; 159:1018–28.
(36) Meltzer HY, McGurk SR. The effects
of clozapine, risperidone,and olanzapine
on cognitive function in schizophrenia.
Schizophr Bull 1999; 25:233–55.
(37) Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A,
Addington D, David SR et al. Neuropsychological
change in early phase schizophrenia during
12 months of treatment with olanzapine,
risperidone, or haloperidol. The Canadian
Collaborative Group for research in schizophrenia.
Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249–58.
(38) Harvey PD, Siu CO,Romano S. Randomized,
controlled, double-blind, multicenter
comparison of the cognitive effects
of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill
inpatients with schizophrenia or schizoaffective
disorder. Psychopharmacology (Berl) 2004;
172:324–32.
(39) Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W.
Neuropsychological change in patients with
schizophrenia after treatment with
quetiapine or haloperidol. J Psychiatry
Neurosci 2001; 26:137–49.
(40) Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J,
Hoff AL, Mahurin R et al.Does cognitive
function improve with quetiapine
in comparison to haloperidol? Schizophr Res
2002; 53:239–48.
(41) Hale A. Sertindole: a clinical efficacy profile.
Int J Psychiatry Clin Pract 2002;
6(Suppl.1):S21–S26.
(42) Li Z, Ichikawa J, Dai J, Meltzer HY. Aripiprazole,
a novel antipsychotic drug, preferentially
increases dopamine release in the prefrontal
cortex and hippocampus in rat brain.
Eur J Pharmacol 2004; 493:75–83.
(43) Swainston HT, Perry CM. Aripiprazole: a review
of its use in schizophrenia and schizoaffective
disorder. Drugs 2004; 64:1715–36.
25
(44) Buchanan RW, Holstein C, Breier A. The
comparative efficacy and long-term effect
of clozapine treatment on
neuropsychological test performance. Biol
Psychiatry 1994; 36:717–25.
(45) Lee MA, Jayathilake K, Meltzer HY.
A comparison of the effect of clozapine with
typical neuroleptics on cognitive function
in neuroleptic-responsive schizophrenia.
Schizophr Res 1999; 37:1–11.
(46) Fujii DE, Ahmed I, Jokumsen M, Compton JM.
The effects of clozapine on cognitive
functioning in treatment-resistant
schizophrenic patients.J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 1997; 9:240–5.
(47) Purdon SE, Labelle A, Boulay L. Neuropsychological
change in schizophrenia after 6 weeks
of clozapine. Schizophr Res 2001; 48:57–67.
(48) Alphs LD, Anand R. Clozapine:the commitment
to patient safety.J Clin Psychiatry 1999; 60
(Suppl.12):39–42
(49) Byerly MJ, Weber MT, Brooks DL, Snow LR,
Worley MA, Lescouflair E. Antipsychotic
medications and the elderly: effects on
cognition and implications for use. Drugs
Aging 2001; 18:45 –61.
(50) Stanniland C, Taylor D. Tolerability of atypical
antipsychotics. Drug Saf 2000; 22:195–214.
(51) Jessen F, Kucharski C, Fries T, Papassotiropoulos A,
Hoenig K, Maier W et al. Sensory gating
deficit expressed by a disturbed suppression
of the P50 event-related potential in patients
with Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry
2001; 158:1319–21.
(52) Clozaril Summary of Product Characteristics.
2005.
26
(53) Perquin L, Steinert T. A review of the efficacy,
tolerability and safety of sertindole in clinical
trials. CNS Drugs 2004; 18(Suppl.2):19–30.
(54) Zorn SH, Jones SB, Ward KM and Liston DR.
Clozapine is a potent and selective muscarinic
M4 receptor agonist. Eur J Pharmacol 1994;
15:R1-R2
(55) Owens DG. Extrapyramidal side effects and
tolerability of risperidone:a review.J Clin
Psychiatry 1994; 55(Suppl.):29–35.
(56) Kasper S, Quiner S, Pezawas L. A review
of the benefit: risk profile of sertindole. Int J
Psychiatry Clin Pract 1998; 2(Suppl.2):S59–S64.
(57) Perquin LN. Treatment with the new
antipsychotic sertindole for late-occurring
undesirable movement effects.Int Clin
Psychopharmacol 2005; 20:335–8.
(58) Kasper S. Sertindole:safety and tolerability
profile. Int J Psychiatry Clin Pract 2002;
6(Suppl.1):27–32.
(59) Csernansky JG, Schuchart EK. Relapse
and rehospitalisation rates in patients with
schizophrenia: effects of second generation
antipsychotics.CNS Drugs 2002; 16:473–84.
(60) Safer DJ. A comparison of risperidone-induced
weight gain across the age span. J Clin
Psychopharmacol 2004; 24:429–36.
(61) Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP,
Cappelleri JC, Infante MC et al.
Antipsychotic-induced weight gain:
a comprehensive research synthesis.
Am J Psychiatry 1999; 156:1686–96.
(62) Emsley R, Oosthuizen P. Evidence-based
pharmacotherapy of schizophrenia. Int
J Neuropsychopharmacol 2004; 7:219–38.
(63) Bobes J, Rejas J, Garcia-Garcia M,
Rico-Villademoros F, Garcia-Portilla MP,
Fernandez I et al. Weight gain in patients
with schizophrenia treated with risperidone,
olanzapine, quetiapine or haloperidol: results
of the EIRE study.Schizophr Res 2003; 62:77–88.
(64) Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Citrome L,
Sheitman B, McEvoy JP et al. Changes
in glucose and cholesterol levels in patients
with schizophrenia treated with typical
or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry
2003; 160:290–6.
(67) Peuskens J, Sienart P, de Hert M. Sexual
dysfunction: the unspoken side effect
of antipsychotics.Eur Psychiatry 1998;
13(Suppl.1):23S–30S.
(68) Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel
DG, Mack RJ, Wozniak PJ et al. Controlled,
dose-response study of sertindole and
haloperidol in the treatment of schizophrenia.
Sertindole Study Group.Am J Psychiatry
1997; 154:782–91.
(65) Consensus development conference
on antipsychotic drugs and obesity and
diabetes. J Clin Psychiatry 2004; 65:267–72.
(66) Cutler AJ. Sexual dysfunction and antipsychotic
treatment. Psychoneuroendocrinology 2003;
28(Suppl.1):69–82.
27
28
Wyłącz...
• Skuteczność
• Poprawę funkcji poznawczych
• Utrzymanie funkcji seksualnych
• Sedację
• Nadmierny przyrost masy ciała
• EPS
Serdolect® (sertindol) - skrócona informacja o leku.
tego zespołu lub u pacjentów z rozpoznanym nabytym wydłużeniem
odstępu QT. Ciąża. Ciężka niewydolność wątroby. U pacjentów
otrzymujących leki, które istotnie wydłużają odstęp QT: leki
przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol,
dofetilid); niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna);
niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna); niektóre leki
przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol); niektóre antybiotyki
chinolowe (np. gatyfloksacyna, moksyfloksacyna). W skojarzeniu
z lekami o znanym silnym działaniu hamującym enzymy cytochromu
P450: leki przeciwgrzybiczne z grupy „azoli“ (np. ketokonazol,
itrakonazol); niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna,
klarytromycyna); inhibitory proteazy HIV (np. indynawir); niektóre leki
blokujące kanały wapniowe (np. diltiazem, werapamil). Specjalne
ostrzeżenia: Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności
wątroby. Ryzyko zaburzeń elektrolitowych; wymioty, biegunki, leczenie
diuretynami powodującymi ubytek potasu. Choroba Parkinsona.Wiek
powyżej 65. r.ż. Pacjenci ze stwierdzonym wolnym metabolizmem
przy udziale CYP2D6. Drgawki w wywiadzie. Karmienie piersią.
Leczenie agonistami dopaminy. Stosowanie niektórych leków SSRI
(fluoksetyna, paroksetyna) silnych inhibitorów CYP2D6, leków
o znanym działaniu indukującym na izoenzymy CYP, w szczególności
ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny i fenobarbitalu. Działania
niepożądane: >10% nieżyt nosa lub niedrożność nosa. 1-10%
zawroty głowy, parestezje, obrzęk obwodowy, hipotonia
ortostatyczna, duszność, suchość błony śluzowej jamy ustnej,
zaburzenia wytrysku (zmniejszona objętość ejakulatu), zwiększenie
masy ciała, wydłużenie odstępu QT, obecność erytrocytów w moczu,
obecność leukocytów w moczu. Przedawkowanie: Występowały
przypadki śmiertelne. Jednakże pacjenci, którzy przyjęli, jak się szacuje,
dawki do 840 mg, powrócili do zdrowia bez następstw. Zgodnie
z doniesieniami, objawami podmiotowymi i przedmiotowymi
przedawkowania były: senność, niewyraźna mowa, częstoskurcz,
niedociśnienie tętnicze i przemijające wydłużenie odstępu QT.
Obserwowano przypadki torsade de pointes, często wtedy, gdy
w skojarzeniu stosowano inne leki o znanym działaniu wywołującym
ten rodzaj częstoskurczu komorowego. Leczenie: Nie ma swoistego
antidotum dla sertindolu, a leku nie można usunąć z organizmu za
pomocą dializy. Zaleca się zatem odpowiednie leczenie
podtrzymujące czynności organizmu. W przypadku wystąpienia
niedociśnienia tętniczego i zapaści krążeniowej należy zastosować
odpowiednie środki takie jak dożylnie podawane płyny. Należy
zachować ostrożność podczas podawania adrenaliny i dopaminy,
ponieważ stymulacja receptorów b-adrenergicznych w skojarzeniu
z działaniem antagonistycznym sertindolu w stosunku do receptorów
]1 może nasilić niedociśnienie tętnicze. Podmiot odpowiedzialny
posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu: H. Lundbeck
A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Kopenhaga, Dania. Pozwolenie MZ
nr 10892, 10893, 10894.
Proszę zapoznać się także z pełną wersją Charakterystyki Produktu
Leczniczego 8.
Postać farmaceutyczna: Serdolect®, tabletki powlekane zawierające
odpowiednio 4 mg, 12 mg i 16 mg. Wskazania: Leczenie schizofrenii.
Ze względu na bezpieczeństwo dotyczące układu krążenia, sertindol
należy stosować wyłącznie u pacjentów nie tolerujących przynajmniej
jednego innego leku przeciwpsychotycznego. Preparatu Serdolect nie
należy stosować w sytuacjach nagłych, w celu szybkiego złagodzenia
objawów u pacjentów z ostrymi zaburzeniami. Przestawianie
z innego leku przeciwpsychotycznego: Leczenie powinno być
rozpoczynane zgodnie z zalecanym schematem ustalania dawki,
z równoczesnym zaprzestaniem stosowania innych doustnych leków
przeciwpsychotycznych lub w miejsce następnej iniekcji leku
w formie depot. Monitorowanie EKG: Obowiązkowo należy
wykonywać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia, po osiągnięciu
dawki docelowej po około 3 tygodniach lub osiągnięciu dawki 16 mg,
a następnie po 3 miesiącach. Badanie należy powtarzać co 3 miesiące.
Dawkowanie i sposób podawania: Dorośli; Doustnie, raz na dobę,
z posiłkami lub niezależnie od posiłków. W przypadkach, gdy
wymagane jest działanie uspokajające (sedacja), można podawać
w skojarzeniu z benzodiazepiną. U wszystkich pacjentów stosowanie
sertindolu należy rozpoczynać od dawki 4 mg na dobę. Dawkę należy
zwiększać o 4 mg po 4-5 dniach stosowania każdej z dawek aż do
osiągnięcia optymalnej dobowej dawki podtrzymującej wynoszącej
od 12 do 20 mg. Dawkę maksymalną wynoszącą 24 mg na dobę
można stosować tylko w wyjątkowych wypadkach. Osoby starsze
(>65. r.ż.); Leczenie powinno być rozpoczęte jedynie po
bezpośrednim badaniu układu krążenia. U pacjentów w podeszłym
wieku wskazane może być wolniejsze ustalanie dawki i stosowanie
mniejszej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież (<18. r.ż.); Nie
zaleca się. Ponowne ustalanie dawki w przypadkach wcześniejszego
przerwania leczenia: U pacjentów, którzy nie otrzymywali sertindolu
przez okres krótszy niż tydzień, nie jest wymagane powtórne ustalanie
dawki i można ponownie zastosować ustaloną dawkę podtrzymującą.
W innych przypadkach wskazane jest postępowanie zgodnie
z zalecanym schematem ustalania dawki. Przeciwwskazania: Lekarz
stosujący sertindol musi być świadomy wymagań bezpieczeństwa.
Nadwrażliwość na sertindol lub którykolwiek z pozostałych
składników preparatu. Niewyrównana hipokaliemia, niewyrównana
hypomagnezemia. Istotna pod względem klinicznym choroba układu
krążenia w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia
przerostowa, zaburzenia rytmu serca lub bradykardia (<50 uderzeń na
minutę). Nie wolno rozpoczynać u pacjentów z wrodzonym zespołem
wydłużonego odstępu QT lub z wywiadem rodzinnym dotyczącym
www.lundbeck.pl
Informacji o leku udziela:
Lundbeck Poland Sp. z o.o.
ul. Krzywickiego 34, 02-078 Warszawa
tel. (0-22) 626 93 00
fax (0-22) 626 93 01
SER 4/2008/1
Włącz...
Download

SER przewodnik 200804