spełniają kryteria więcej niż jednej grupy. Podobieństwa i różnice

Ewa Tuszkiewicz-Misztal,
Jacek Postępski
Wstępny okres młodzieńczego
idiopatycznego zapalenia stawów
Łódź 08.10.2009
Podział Młodzieńczego Idiopatycznego
Zapalenia Stawów wg ILAR - Durban 1997
1. Postać uogólniona.
2. Postać nielicznostawowa:
- Przetrwała (Persistent),
- Rozszerzająca (Extended).
3. Postać wielostawowa:
- seropozytywna (RF+),
- seroujemna (RF-).
4. Łuszczycowe zapalenie stawów.
5. Zapalenie stawów związane z zapaleniem
ścięgien.
6. Inne zapalenia stawów
- nie spełniają kryteriów żadnej grupy,
- spełniają kryteria więcej niż jednej grupy.
Podobieństwa i różnice między RZS i MIZS
Czynnik
RZS
MIZS
Kryteria klasyfikacyjne
Jedna choroba z różnymi
manifestacjami
Fenotypowo i genetycznie różne podtypy
Płeć
kobiety>mężczyźni
Kobiety>mężczyźni z wyjątkiem postaci
układowej
Wiek początku choroby
Po okresie dojrzewania,
szczyt 4 i 5 dekada
Wielostawowy początek w każdym wieku ,
szczyt 1-3 lata, nielicznostawowy: każdy wiek
; szczyt 1-2 lata, układowy: każdy wiek
Występuje w rodzinie
Występuje
Bardzo rzadko
Rodzinne
występowanie innych
chorób
autoimmunologicznych
Występuje
Występuje
Typowe oczne
zaburzenia
Suchy
Keratoconjunctivitis
Przewlekłe zapalenia naczyniówki
Występowanie
10/1000
0.86/1000
Podobieństwa i różnice między RZS i MIZS c.d.
Etniczna dystrybucja
Cała populacja
EOPA rzadko występuje u nie
kaukaskiej rasy
Związek z HLA
HLA DRB1*0401, 0404, 0101
u rasy kaukaskiej
EOPA: HLA-A2, -DR5, -DR8,
-DPB1*0201. (HLA-DR4
zapobiega)
Późne nielicznostawowe: HLAB27, wielostawowe: HLA-DR1,
-DR4
Krzyżowe epitopy
Aminokwasy w pozycji 67-74 w
3 regionie hyperzmiennym
Nie opisywano
Zaburzenie wzrastania
Rzadko
Powszechne
Patofizjologia
Th-1 zależna choroba
Th-1 zależna choroba
(nielicznostawowa: także Th2zależne)
Autoprzeciwciała
IgM RF powszechne
IgM RF rzadko
Naturalny przebieg
Większość ma długoterminową
niepełnosprawność
Mniej niż połowa ma przewlekłą
niepełnosprawność
Prahalad and Glass Arthritis Res 2002 4(Suppe 3): 303
Różnicowanie zapaleń stawów
Różnicowanie
MIZS
N=40
Infekcyjne
z. stawów
N=14
Odczynowe/
poinfekcyjne
N=160
MIZS vs
Infekcyjne
z. stawów
MIZS vs
odczynowe
z. stawów
Płeć/żeńska
57.5%
27.3%
36.0%
0.030
0.014
Wiek w latach
Średnia
6.7 (5.2-8.3)
3.2 (0.9-5.7)
5.5 (5.0-6.1)
0.008
NS
Czas trwania
objawów w
dniach
125 (34-216)
16 (0-33)
11 (5-18)
0.019
<0.001
Postać choroby:
Jednostawowa
Nielicznostawowa
Wielostawowa
66%
22%
12%
100%
0%
0%
84%
14%
2%
0.011
0.092
NS
<0.001
NS
0.090
Zajęte stawy:
Biodro
Kolano
Łokieć
Drobne stawy
Inne
4%
48%
14%
25%
9%
43%
29%
21%
0%
7%
45%
31%
16%
2%
6%
0.020
0.011
NS
0.048
NS
<0.001
<0.001
NS
0.005
NS
Różnicowanie zapaleń stawów c.d.
ANA
pozytywne
12.5%
0%
0%
NS
<0.001
Temperatura
ciała
37.1 (37.037.2)
38.2 (37.638.9)
37.3 (37.237.4)
<0.001
NS
CRP
17 (7-30)
42 (14-70)
15 (11-19)
0.012
1.0
OB.
24 (18-31)
37 (26-48)
20 (17-22)
NS
NS
Leukocytoza
7.9 (7.1-8.6)
12.0 (9.3-14.8)
9.4 (8.9-10)
<0.001
0.022
Neutrofilia
3.7 (3.1-4.2)
5.9 (4.2-7.6)
5.2 (4.8-5.7)
0.027
0.008
Płytki krwi
402 (363-441)
341 (288-393)
340 (325-356)
NS
0.02
K. S. Hendeland i inni
Annual Scientific Meeting ACR 2007
Early Prediction of JIA Recent Onset Childhood Arthritis
Kliniczne wykładniki aktywności
choroby
•
•
•
•
Radiologiczne
Zapalenie przedniego odcinka oka
Ocena wynikająca z badania pacjenta
Subiektywna ocena pacjenta i opiekuna
Ocena radiologiczna w MIZS
Czy konwencjonalna radiografia
jest przydatna?
• Zmienność obrazu w zależności od
wieku/okresu dojrzewania
• U dzieci kości nie są ostatecznie uwapnione
• Dominuje tkanka chrzęstna której grubość
zmienia się wraz z dojrzewaniem
• Wczesne zmiany (nadżerki) mogą dotyczyć
tkanki chrzęstnej i mogą być
nieuwidocznione w konwencjonalnym rtg
Pomiar długości nadgarstka –
użyteczny w rozpoznawaniu MIZS i
niektórych wrodzonych zespołów wg
Poznańskiego i wsp 1978
Ocena radiologiczna nadgarstka
wg Poznańskiego i wsp.
• RM w małym stopniu zależne od
uwapnienia, dobrze koreluje z innymi
wymiarami ręki
• Z tego powodu pomiar przydatny tak w
MIZS jak również we wrodzonych
zespołach zwłaszcza dysplazjach
nasadowych
Radiology 1978;129:661-668
Ocena radiologicznej destrukcji wg skali
Poznańskiego (4,5-letnia obserwacja)
Skala Poznańskiego
średnia
wyjściowe
1 rok
końcowe
S. Magni-Manzoni,
Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 3509-3517
WNIOSEK
Stwierdzenie zmian we wczesnym
okresie jest prognostyczne dla odległej
destrukcji stawów i przyszłej
niepełnosprawności.
S. Magni-Manzoni,
Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 3509-3517
Zmiany w MRI kolan we wczesnym
okresie MIZS
V. M. Gylys-Morin,
Rheumatology 2009; 48; 680-685
Zdaniem autorów: konwencjonalne badanie
radiologiczne kolana było nieczułe, niespecyficzne
i wykazywało jedynie nieodwracalne i zaawansowane
zmiany.
Konwencjonalne badanie radiologiczne jest
nieprzydatne dla wczesnej fazy choroby.
Do oceny rtg służy skala Petersena lecz autorzy
wykazali, że okazała się ona nieczuła do wykrywania
wczesnej fazy MIZS.
MRI jest najczulszą metodą wykrywania zajęcia stawów skroniowo żuchwowych
Badanie kliniczne ani usg nie są w stanie
wykluczyć zapalenia stawów skroniowo
żuchwowych.
Badanie MRI powinno być wykonane
u wszystkich pacjentów z MIZS jeżeli
rezultat tego badania może mieć wpływ na
decyzję o dalszym leczeniu.
L. Mϋller,
Rheumatology 2009; 48; 680-685
Próba adaptacji skali
Sharp/van der Heijde jako ważnego
i wiarygodnego narzędzia do oceny
postępu radiologicznego w MIZS
W badaniu wzięło udział 177 pacjentów konwencjonalne
radiogramy były wykonywane w O,1,3,5,7,10 roku
choroby.
Ravelli A. et all. Arthritis and Rheumatism 2007; 56:3087-3095
Modyfikacja polegała na
dodaniu 5 nowych
obszarów
podlegających ocenie:
-podstawy II, III, IV,
kości śródręcza
-kości haczykowatej
-kości główkowatej
Ravelli A et all. Arthritis and Rheumatism 2007; 56:3087-3095
Zapalenie błony naczyniowej - uveitis
Metaanaliza oparta na 21 seryjnych badaniach w latach
1980-2004.
Częstość występowania 1,4 – 25% pacjentów.
Najczęściej u pacjentów z postacią nielicznostawową
MIZS, zwłaszcza przy obecności przeciwciał ANA.
W tym badaniu 8,3% pacjentów miało zapalenie błony
naczyniowej oka
MIZS postać nielicznostawowa 12,4%
MIZS postać wielostawowa
4,3%
MIZS postać układowa
1,8%
Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthamol, 2006, 3, 281-290
Powikłania, które mogą wystąpić w trakcie zapalenia
błony naczyniowej oka:
• Jaskra wtórna
11 - 30%
• Zaćma
10 - 84%
• Dystrofia pasmowata rogówki
70%
• Ciężkie uszkodzenie wzroku
38%
• Całkowita ślepota
16%
• Wzrasta liczba przypadków krótkowzroczności,
suchego zapalenia rogówki, samoistnych krwotoków
komory przedniej oka.
Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthamol, 2006, 3, 281-290
Częstość występowania
zapalenie błony naczyniowej oka
w pierwszych 4 latach choroby
• U dzieci z MIZS postać nielicznostawowa 13,3%
• U dzieci z MIZS postać wielostawowa 5,1%
• U dzieci z MIZS ogółem 11,4%
Pediatrics 1992, 295-296
Rodzaje znanych biomarkerów:
•
•
•
•
Genetyczne
Immunologiczne
Zapalenia
Molekularne / biochemiczne
Znajomość markerów genetycznych może
być przydatna w przewidywaniu ryzyka
wystąpienia danej jednostki chorobowej,
ciężkości jej przebiegu oraz rokowania.
Związek między podtypami mizs
a różnymi allelami HLA
Fenotyp
Allele związane z podatnością
Allele ochronne
Nielicznostawowy
A2, DRB1*01, DRB1*08, DRB1*11, DRB1*13,
DPB1*02, DQA1*04, DQB1*04
DRB1*04, DRB1*07,
DQA1*03
Wielostawowy RF+
DRB1*04, DQA1*03, DQB1*03
DQA1*02
Wielostawowy RF-
A2, DRB1*08, DQA1*04, DPB1*03
Łuszczycowy
DRB1*01, DQA1*0101
Z zajęciem
przyczepów ścięgien
B27, DRB1*01, DQA1*0101, DQB1*05
Uogólniony
DRB1*04, DRB1*11, DQA1*05
DRB1*04, DQA1*03
S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16
Stwierdzono wpływ polimorfizmu genów nie
związanych z układem HLA, a kodujących m.in.
cytokiny, receptory komórkowe limfocytów,
cząsteczki kostymulujące i białka sygnałowe
indukujące lub hamujące reakcje
immunologiczne wpływające na podatność na
choroby o podłożu autoimmunologicznym.
Przykłady genów związanych z wieloma
chorobami autoimmunologicznymi
Związek z choroba autoimmunologiczną
Gen
CLA4
RA, AITD, SLE, TIDM, MS, Celiac disease, autoimmune hepatits
PTPN22
RA SLE, TIDM, JIA Vitiligo, Wegener`s, AITD
PDCD1
SLE, RA, TIDM
TNFα
RA, JIA Crohn`s disease
SLC11A1
Crohn`s, JIA, RA, TIDM
IL-6
JIA,
TIDM, SLE
IL- 1A
JIA,
RA
MIF
Alopecia areata, JIA, RA, Ulcerative colitis
STAT4
RA, SLE
IL-2RA
TIDM, RA, JIA
CCR5
JIA, RA, MS, TIDM
IL23R
Crohn`s diseases, Psoriasis, spondyloarthropathy
S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16
Cytokiny
• Polimorfizm genu kodującego TNF-α i jego
receptora – wczesny początek nielicznostawowego MIZS.
SNP w pozycji 857 – postać systemowa.
• Polimorfizm genu kodującego IL6 – postać
systemowa (polimorfizm G/C w pozycji 174).
• Polimorfizm genu kodującego IL-1 RN – VNTR
koreluje ze zwiększeniem w krwi IL-1 alfa, IL-6
TNF- α.
• IL-10, mikrosatelitarny jak i typu SNP
polimorfizm (pozycje 1082G-A, 819 C-T i 592 C-A)
ma związek z MIZS o początku nielicznostawowym typu rozszerzającego a wykluczono
powiązanie z typem przetrwałym.
Genotypowano ponadto rodziców dzieci
chorych na MIZS. Stwierdzono większość
genotypu ATA u rodziców dzieci z postacią
rozszerzającą.
• Polimorfizm SNP w promotorze regionu IL1A,
dotyczyło dzieci, u których w bardzo młodym
wieku występował MIZS o typie nielicznostawowym . Jeden z receptorów IL1 związany jest z
postacią systemową.
• IL2RA/CD25, - gen dla receptora alfa IL2.
Polimorfizm SNPrs2104286 genu
IL2RA/CD25 znamiennie związany jest z
MIZS najsilniej związany z postacią
nielicznostawową oraz z pacjentami u
których stwierdzono przeciwciała ANA.
Polimorfizm genu czynnika hamującego
migrację makrofagów (MIF)
Polimorfizm pojedynczego nukleotydu G173C w
rejonie genu dla MIF łączy się z występowaniem MIZS i zapowiada ciężki przebieg
choroby.
W postaci nielicznostawowej może wystąpić zła
odpowiedź na leczenie dostawowe
glikokortykosterydami.
Polimorfizm genu PTPN22
Gen koduje limfoidalną fosfatazę tyrozynową.
Polimorfizm SNP genu PTPN22 typu 1858C-T
zakłóca interakcję enzymów, sprzyja
pobudzeniu limfocytów T.
Polimorfizm łączy się z wieloma chorobami
autoimmunologicznymi m.in. MIZS.
Potwierdza to hipotezę o wspólnym tle
genetycznym chorób autoimmunologicznych.
Osteopontyna
Ufosforylowana kwaśna glikoproteina.
Jest wielofunkcyjnym białkiem występującym w
płynach pozakomórkowych macierzy kostnej.
W dużych stężeniach stwierdzana jest w
miejscach objętych zapaleniem lub
nowotworzeniem.
Osteopontyna – wielofunkcyjne białko
Badania autorów sugerują, że polimorfizm
genu osteopontyny jest związany z
przebiegiem MIZS o typie nielicznostawowym
i może stanowić marker dla tej postaci
choroby.
Może być użyty jako genetyczny marker ryzyka
cięższego przebiegu choroby.
Może ułatwić wczesne rozpoczęcie leczenia
(119 pacjentów)
R. Marciano, Anneles Rheumatology Dis. 2006, 662-665
RANTES – chemokina CC
(CCL5)
Poziom RANTES w surowicy krwi jest czulszym
wskaźnikiem aktywności choroby niż
konwencjonalne wskaźniki.
Istnieje odwrotna korelacja między poziomem
RANTES z długością remisji.
Jest chemoatraktantem dla jednojądrzastych
leukocytów napływających do stawów z
procesem zapalnym.
Tsung –Chieh Yao
ARTHRITIS & RHEUMATISM 2009 , 60, 1173-1178
RANTES – chemokina CC
(CCL5)
2 polimorfizmy RANTES (-28 C/G i -403 G/A)
zwiększają aktywność promotora i ekspresję
RANTES.
Polimorfizm -28 G/G homozygota znamiennie
częściej występował u pacjentów z MIZS niż
w kontroli.
Częstość występowania nosicieli RANTES -28
G u pacjentów z krótkotrwałą remisją była
statystycznie istotnie większa.
Wskaźnik krótkotrwałej klinicznej odpowiedzi
na glikokortykosterydy dostawowe.
Czas klinicznej remisji (miesiące)
RANTES
P = 0,016
RANTES – 28 genotyp
Czas klinicznej remisji był statystycznie znamiennie krótszy u pacjentów
noszących allel RANTES -28 G
107 pacjentów
Tsung –Chieh Yao
ARTHRITIS & RHEUMATISM 2009 , 60, 1173-1178
Przeciwciała anty – CCP w MIZS
• Częstość występowania od 1,8%
(109 pac.) pacjentów do 41,7% (96 pac.)
• Największe badanie KasapÇopur
i współpracownicy 122 dzieci, 1,6%
Porównanie obecności izotypów
anty CCP u dzieci z MIZS
z obecnością nadżerek i bez nadżerek
Pacjenci z nadżerkami
Pacjenci bez nadżerek
P
IgA anti – CCP ab (U)
45.7 (19.9)
73.9 (68.9)
0.012
IgG anti – CCP ab (U)
122.2 (118.9)
160.5 (158.8)
0.257
IgM anti – CCP ab (U)
58.6 (27.0)
46.1 (35.7)
0.613
IgA anti – CCP ab (U)
60.1 (72.4)
68.4 (96.2)
0.975
IgG anti – CCP ab (U)
85.2 (183.2)
17.2 (75.3)
0.013
IgM anti – CCP ab (U)
50.9 (33.5)
75.9 (90.7)
0.578
IgA anti – CCP ab (U)
107.4 (136.7)
45.7 (41.3)
0.031
IgG anti – CCP ab (U)
86.9 (189.8)
4.6 (7.7)
0.003
IgM anti – CCP ab (U)
137.1 (214.0)
47.2 (16.9)
0.004
IgM RF + polyartritis
IgM RF –polyartritis
Postać układowa
R. H. Syed i inni, Ann. Rheum. Dis. 2008, 1050
SURVIVIN
Białko z rodziny Inhibitorów
apoptozy.
Blokuje apoptozę poprzez
wiązanie do aktywowanych
kaspaz.
Sygnał apoptotyczny blokuje
zarówno na drodze blokady
ścieżki zewnątrzpochodnej –
zależnej od receptorów śmierci
jak i
ścieżki wewnątrzpochodnej
zależnej od mitochondriów.
http://www.imgenex.com/company.php
SURVIVIN
Stężenie pozakomórkowego SURVIVIN u dzieci z różnymi postaciami mizs
L. Galeoti
Circulaiting survivin indicates severe course of juvenile idiopathic arthritis
Clinical and Experimental Rheumatology 2008; 26: 373-378
• Stwierdzono znamiennie wyższe stężenie survivinu u
pacjentów z MIZS w porównaniu do grupy kontrolnej.
• Stężenie survivinu stanowi biologiczny marker
aktywnego procesu zapalnego w stawach.
• Survivin może być pomocny w odróżnieniu pacjentów z
MIZS, u których występuje ryzyko dużej progresji choroby.
• Wysoki poziom występuje w postaci wielostawowej MIZS
z długotrwałym i ciężkim przebiegiem.
Cartilage Oligomeric Matrix
Protein - COMP
www.pdb.org
COMP - białko o masie cząsteczkowej 524 kDa
zbudowane z pięciu identycznych podjednostek.
Występuje w chrząstce oraz ścięgnach więzadłach,
błonie maziowej oraz łąkotkach.
Uznawane jest za wskaźnik zapalenia błony
maziowej i aktywności przemiany chrząstki
Podwyższony poziom COMP u dorosłych z RZS
towarzyszy aktywnej fazie zapalenia , nie stwierdzono
tego zjawiska u dzieci. Dorośli mają już pozarastane
chrząstki przynasadowe i wzrost poziomu wynika z
destrukcji chrząstki. U dzieci podwyższony poziom
COMP może w większej mierze być odbiciem
trwającego wzrostu.
W systemowej postaci MIZS stwierdza się niższe
stężenie COMP co jest odbiciem tak zaburzeń
wzrastania jak i aktywnej fazy choroby.
POZIOM COMP W ZALEŻNOŚCI OD WIEKU
T. Urakami
Clinicla Significance of Decreased Serum Concentration of Cartilage
Oligomeric Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.
The Journal of Rheumatology 2006; 33:5 :996-1000
Stosunek poziomu COMP/CRP
Poziom COMP w zależności od typu MIZS
T. Urakami
Clinicla Significance of Decreased Serum Concentration of Cartilage
Oligomeric Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.
The Journal of Rheumatology 2006; 33:5 :996-1000
Porównanie pacjentów u których stwierdzano nadżerki z tymi u których ich nie było
Porównanie pacjentów z i bez zwężenia szpary stawowej
PROGNOZOWANIE
PRZEBIEGU MIZS
Niekorzystne czynniki:
• wczesne zajęcie stawu biodrowego i nadgarstka
• wczesne zajęcie drobnych stawów rak i stóp
• obecność czynnika reumatoidalnego (RF + ew. anty CCP)
• wczesne pojawienie się nadżerek w stawach
• guzki podskórne (reumatoidalne)
• nieprzerwyany długi okres aktywności choroby (OB, CRP)
• Wysoki poziom cytokin (TNF-α, IL-1, IL-6) wskazująca rozwijania się
zmian destrukcyjnych
• w postaci nielicznostawowej:
–
–
•
Obecność przeciwciał ANA (najmłodsza grupa wiekowa)
Symetryczne zajęcie stawów i utrzymujący się wysoki OB
W postaci układowej:
–
–
–
–
Utrzymujący się wysoki poziom płytek krwi powyżej 6 miesięcy
Płeć męska
Utrzymujące się długo pozastawowe objawy
Dużo objawów wyjściowych