Z języka angielskiego przełożyła Dorota Strukowska Jak zderzenie

Jak zderzenie między naszymi genami
a współczesnym stylem życia sprawia, że chorujemy
Z języka angielskiego przełożyła
Dorota Strukowska
Fragment książki
1
Niedojrzały genom
Genetyczna niedoskonałość
Choroba jest normalną i nieuniknioną częścią życia, która wynika ze spo­
sobu, w jaki zbudowane są nasze organizmy.
Geny, które myślą o innych
Sposób, w jaki różne smaki (allele) tysięcy genów współgrają ze sobą, sta­
nowi o tym, jak organizm wygląda, zachowuje się i czy jest zdrowy.
Jak działają geny i dlaczego występują w tylu smakach
Każdy z nas różni się od innych w milionach miejsc w genomie.
Trzy powody, dlaczego chorujemy przez geny
Rzadkie allele, które wywierają ogromny wpływ, powszechne allele, któ­
rych wpływ jest umiarkowany, lub setki alleli o bardzo niewielkim oddzia­
ływaniu – wszystko to może złożyć się na przyczyny chorób.
Ujednolicona teoria złożonej choroby
Połączenie prędkiej ewolucji człowieka i niedawnej zmiany kulturowej
wytrąciło nas z naszej genetycznej strefy komfortu, powodując predys­
pozycje chorobowe u znacznie większej liczby osób.
Projekt poznania ludzkiego genomu
Publiczne i prywatne wysiłki wspólnie zaowocowały kompletną sekwen­
cją ludzkiego genomu, która stanowi podstawy dla badań w dziedzinie
medycyny na najbliższe sto lat.
19
Badanie asocjacyjne całego genomu
Skalpel, który zostanie wykorzystany do wyizolowania większości alleli
powodujących podatność na najważniejsze schorzenia kilku nadchodzą­
cych dziesięcioleci.
Genetyczna niedoskonałość
Spośród wszystkich paradoksów świata z pewnością jednym z najbardziej
absurdalnych jest ten, że ten sam genom, który daje nam życie, nieuchron­
nie je także odbiera. Nawet gdy nasze geny nas nie zabijają, ogólnie czynią
naszą egzystencję znacznie bardziej uciążliwą, niż wydaje się to absolutnie
konieczne. Bardzo niewiele osób odchodzi z tego świata, uniknąwszy ze­
tknięcia z chorobą nowotworową, cukrzycą, astmą lub depresją, zaś ci, któ­
rym się to udaje, i tak często kończą zbyt zgrzybiali, by pamiętać cokolwiek
z tej podróży. Jakiż może istnieć dobry powód tylu cierpień i chorób?
Może nie istnieje żaden wystarczający powód prócz faktu, że choroba
genetyczna jest nieuniknionym produktem ubocznym tego, w jaki sposób
poskładane są organizmy; choroba powstaje, ponieważ ludzie – tak jak
i wszystkie inne gatunki na planecie – są niedokończoną symfonią. Być
może jesteśmy nawet bardziej niedokończeni niż inni, całkowicie w niezgodzie ze współczesnym światem, a nawet nieco niezręcznie czując się
we własnej skórze. Krótko mówiąc, posiadamy niedojrzały genom.
To stwierdzenie może się wydawać sprzeczne z tym, czego można by
się spodziewać, ponieważ jesteśmy tak silnie uwarunkowani na myślenie
w kategoriach doskonałości. Uproszczony sposób myślenia o biologii to
uzmysłowienie sobie, że każdy gatunek jest idealnie dostosowany do takiej
ekologicznej niszy, w jakiej żyje. Jego genom ewoluował tak, by zapewnić,
że każdy osobnik przychodzi na świat w kształcie możliwie najbardziej
zbliżonym do optymalnego oraz z zestawem funkcji, jakie powinien po­
siadać idealny przedstawiciel gatunku. Adap­tacja dla ważki oznacza mi­
sternie wyrafinowane delikatne skrzydełka, dla orchidei to przechylenie
jej kapryśnych płatków pod optymalnym kątem, zaś dla człowieka jest
to wszystko, co niezbędne do przeżycia długiego i wygodnego życia. Być
może żaden poszczególny osobnik w dziejach nie odzwierciedlał ideału
definiującego cały gatunek, ale wszystkie są zbliżone do optimum.
20
Jeżeli osobnik nie całkiem stanowi definicję doskonałości, to dzieje
się tak dlatego, że albo optymalność w rzeczywistości przejawia się w sze­
regu różnych kształtów i rozmiarów, albo dlatego, że przeciwko tej oso­
bie sprzysięgły się jakieś siły. Debatując, czy ludzkość realizuje się pełniej
w formie pod postacią Colina Powella czy Tigera Woodsa, Jen­nifer Lopez
czy Hillary Clinton, bez wątpienia zgadzalibyśmy się lub nie co do tego,
jakie atrybuty są pożądane u istoty ludzkiej. Jednak zapewne znaleźlibyśmy
wspólny mianownik tam, gdzie mowa o zdrowiu, dochodząc do wniosku,
że pewne niezbyt optymalne typy genów pojawiające się tu i ówdzie czynią
nas nadwrażliwymi na pyłki, popychają nas do przejadania się albo powo­
dują skłonność do chorób umysłowych. A zatem pytanie brzmi: dlaczego
takie negatywne wpływy są tolerowane w puli genowej?
W dalszej części książki przyjrzymy się bliżej sześciu różnym typom
schorzeń, z których każde omówimy w osobnym rozdziale. Najpierw
jednak należy ułożyć fundamenty, zatem w tym rozdziale otwierającym
przyświecają mi trzy cele: po pierwsze – pozbawienie was przekonania,
że istnieje coś takiego jak „gen choroby”; po drugie – wyłożenie ogólnej
teorii złożonej choroby, którą będę prezentował w książce; i po trzecie
– wyjaśnienie, jak dzisiejsi genetycy zabierają się do znajdowania genów
wpływających na podatność na schorzenia.
Geny, które myślą o innych
Powiedzenie jakiejś osobie, że posiada gen choroby Parkinsona albo gen ze­
społu niespokojnych nóg to trochę tak, jakby powiedzieć jej, że w jej domu
zalęgły się termity albo że stoi ona na składowisku toksycznych odpadów.
Sugeruje to, że jej nieszczęście polega na tym, iż posiada ona coś, czego nie
ma większość ludzi, a idąc dalej tym tropem, że wszystko byłoby dobrze,
gdyby tylko była w stanie pozbyć się tych termitów czy toksyn.
Jednak nie tak wygląda sprawa z genami. Nie są one jakąś rzeczą, któ­
rą niektórzy posiadają, a inni nie. W ludzkim genomie znajduje się około
23 000 genów i wszyscy posiadamy ich mniej więcej tyle samo, z odchy­
leniem paru tuzinów w tę czy w tamtą stronę. Tak naprawdę posiadamy
geny w różnych smakach. Techniczny termin na określenie smaku genu
to allel. Ilekroć przeczytacie słowo „allele”, pomyślcie o lodach wanilio­
21
wych i czekoladowych. Allele to różne warianty tego samego genu, tylko
inaczej zapisywane i pełniące nieco inne funkcje.
W rzeczywistości w wielu przypadkach, gdy gen wiązany jest z chorobą, dzieje się tak dlatego, że ten gen jest w jakiś sposób uszkodzony
lub go brakuje. Samo pozbycie się genu nie pomoże. Lepszą domową
analogią niż ter­mity i toksyny mogą być zawilgocone fundamenty lub
kiepskie okna. Dom jest w zasadzie taki sam jak domy innych osób, lecz
pojawiają się problemy, ponieważ po prostu nie został zbudowany tak po­
rządnie, jak powinien. Zazwyczaj w takich przypadkach może się popsuć
też wiele innych rzeczy, więc analogia ze złożoną chorobą jest w tym wy­
padku większa.
Podobnie wydaje się, że prawie codziennie czytamy doniesienia, iż na­
ukowcy odkryli gen udaru albo gen homoseksual­izmu. W niemal każdym
przypadku tak naprawdę chodzi im o stwierdzenie, że odkryli poszczególny
wariant genu, który nieco zwiększa prawdopodobieństwo, iż niektóre osoby
ucierpią z powodu udaru albo będą preferować własną płeć. Niekiedy na­
główki mówią o jakimś genie, a nie jednym konkretnym, co jest zdecydo­
wanie trafniejsze, lecz nadal wywołuje wrażenie, że celem takich genów jest
spowodowanie jakiejś choroby lub cechy. Faktycznie zaś geny powszechnie
wspierają to, co potocznie nazywamy normalnością. Występują jako różne
allele, zaś w pewnych warunkach poszczególne allele wspierają chorobę lub
stan, który postanowiliśmy określać mianem nienormalnego.
Dzisiejsze badania w dziedzinie genetyki skupiają się na odnajdowaniu
tych alleli, a ich istotą jest w równym stopniu zrozumienie ich oddziały­
wania, jak i wynalezienie leków na konkretne choroby. Dzieje się tak, po­
nieważ widoki na znalezienie nowych lekarstw na nowotwory złośliwe są
kiepskie, dopóki nie zrozumiemy, dlaczego wzrost komórek guza wymy­
ka się spod kontroli, zaś nowe specyfiki do leczenia depresji nie pojawią
się, zanim nie pojmiemy, co szwankuje w głębi mózgów ludzi chronicznie
przygnębionych. To ma sens, jeżeli weźmie się pod uwagę, że większość
z nas woli, żeby mechanik naprawiający samochód rozumiał, jak działa
silnik, zamiast tylko próbować stosować te same stare procedury, jakich
używał w przeszłości.
Mechanikowi jest łatwiej, ponieważ to ludzie skonstruowali samo­
chody, więc wiemy nie tylko, jak pracuje każdy element, lecz także, jaki
jest jego cel i jak współdziała z innymi częściami. Badacze biomedycz­
22
ni mają już w miarę kompletną listę części i niezgorsze pojęcie, gdzie się
która znajduje, ale wciąż wiele trzeba się jeszcze nauczyć, zanim będzie­
my wiedzieli, jak działają wszystkie części i jak dostrajają się razem, żeby
powstał zdrowy człowiek.
Wiele badań genetycznych wiąże się z rozbieraniem na czynniki
pierwsze i ponownym składaniem modelowych organizmów, którymi mo­
żemy manipulować, takich jak myszy, szczury i danio pręgowany, a nawet
muchy i nicienie. Pojawia się coraz więcej narzędzi, by dokonywać tego
bezpośrednio z ludźmi – przynajmniej jeśli chodzi o pierwszy etap, rozkła­
danie na części. Także dla niemal każdego genu gdzieś na świecie istnieje
osoba z allelem, który nie działa, a wiele tysięcy takich alleli odpowiada za
rzadkie schorzenia. Sporo uczą nas one o funkcjonowaniu, ale w zasadzie
nie tłumaczą powszechnych chorób, które dotykają nas wszystkich.
Dla większości ludzi porównawczy rodzaj analizy genetycznej jest
znacznie mniej znany, a jednak na co dzień wpływa na życie nas wszyst­
kich w o wiele większym stopniu niż genetyka, której uczymy się w szkole.
Określana rozmaicie – jako genetyka ilościowa albo przez pojęcia, takie
jak choroba złożona, cecha wieloczynnikowa lub zaburzenie poligeniczne
– bada ona, jak powszechne warianty w wielu genach oddziałują ze sobą
nawzajem oraz ze środowiskiem, by tworzyć biologiczną różnorodność,
która nas otacza. Geny to z zasady byty interakcyjne, współpracujące, do­
stosowujące się do otaczającego je środowiska, które kształtują organizmy,
lecz nie przesądzają o ich losie. Do wszystkiego, co jest choćby odrobinę
bardziej skomplikowane, naprawdę potrzeba całego genomu.
Większość różnic między gatunkami jest właśnie tego rodzaju, tak
samo jak atrybuty, które czynią nas wyjątkowymi, od sylwetki i rysów twa­
rzy po metabolizm, a nawet cechy temperamentu. Podobnie rzecz się ma
z chorobami, które dotykają każdego z nas bezpośrednio lub pośrednio,
atakując przyjaciół i krewnych: chorobą nowotworową, cukrzycą, schorze­
niami układu krążenia, astmą i depresją. Słownictwo wiązane z genetyką
ilościową sięga od przedstawiania obrazów kontroli, wyznaczania i powo­
dowania – terminów powszechnie kojarzonych z genetyką – po mniej ja­
skrawe odcienie podatności, wpływu i udziału. Ta książka traktuje przede
wszystkim o genetyce złożoności.
Być może inna analogia zdoła wyraźniej pokazać to rozróżnienie. Za­
pewne każdy z nas jest boleśnie świadom wpływu, jaki jedna osoba może
23
wywierać na firmę. Jeżeli dyrektor naczelny, główny księgowy, szef ochro­
ny lub kierownik działu informatyki, albo na przykład przełożona poko­
jówek zaprzestaje pracy lub zaczyna podejmować błędne decyzje, firma
może raptownie podupaść. Jednak to bardziej subtelne niedociągnięcia czy
przerwy w pracy licznych pracowników najczęściej podkopują kondycję
firmy nawet w dobrym okresie. Dwoje współpracowników jest w trakcie
rozwodu, kierownik ma romans, wiceprezes ds. mar­ketingu opiekuje się
niedomagającą matką, a jeden z księgowych ma uporczywie jątrzące się
zranienie. Nie ma niczego szczególnie niezwykłego w żadnej z tych oko­
liczności i każdej z nich niemal należałoby się spodziewać nawet w śred­
nio liczebnej grupie ludzi. W większości przypadków organizacje potra­
fią sobie z nimi radzić, ale połączmy je razem w pewnych kombinacjach,
a bardzo prędko potencjał firmy kuleje, okazje przelatują koło nosa, pra­
cownicy zaczynają odchodzić i wszystko może się rozpaść. Taki jest tak­
że los naszych genomów: w końcu geny to jednostki zmuszone pracować
razem, ale nie są one doskonałe, a niekiedy elementy po prostu ze sobą
nie współgrają.
Choć daleko im do samolubnych robocików, w rzeczywistości geny
to mali molekularni egzys­tencjaliści. Współczesna biologia molekularna
zajmuje się relacjami i sieciami powiązań. Oto kontekst, w ramach któ­
rego zastosowany jest gen definiujący, co ten gen robi i czym jest. Oczy­
wiście pewne geny są kluczowe dla rozwoju oka czy serca, ale w innych
kontekstach te same geny robią inne rzeczy. Pomyślmy o genach nie jak
o dyktatorach, lecz raczej jak o parlamencie złożonym z jednostek – par­
lamencie, który jako całość spisuje się całkiem dobrze, choć czasami coś
namiesza z groźnymi konsekwencjami dla zdrowia organizmu.
Jak działają geny i dlaczego występują w tylu smakach
Nawet jeżeli nie zadawaliście sobie pytania, dlaczego tak się dzieje, że cho­
rujemy przez geny, to być może zastanawialiście się, dlaczego siostra ma
nogi aż do nieba i zniewalające błękitne oczęta, których nie widziano w ro­
dzinie od czasów ciotecznej babki Bessie, podczas gdy wydaje się, że sami
odziedziczyliście straszliwą mieszankę tuszy po tacie i maminego braku
gustu? A co z wiecznym przygnębieniem brata – skąd to się wzięło?
24
Nie jest zbyt dobre wyjaśnienie, ale najprostsza odpowiedź brzmi tak:
genetyka jest znacznie bardziej skomplikowana niż koncepcja, jakoby
istniało po jednym genie dla każdej cechy. Większość cech lub atrybutów
jest regulowana przez liczne geny, a nie tylko jeden. Co więcej, chociaż to
wygodne założenie, że geny występują w wersjach normalnej – czyli do­
brej, oraz zmutowanej – tej złej, to rzeczywistość wygląda tak, że zawsze
istnieje wiele smaków normalności. Gradacja od najbardziej rozpowszech­
nionych alleli przez różne typy normalnych alleli po te nienormalne jest
nieprzebrwana. Samo posiadanie pewnych alleli nie wystarcza, żeby prze­
widzieć, iż dana osoba zachoruje.
Kluczowe znaczenie ma także fakt, że środowisko wywiera dogłębny
wpływ na sposób funkcjonowania naszych genów. „Środowisko” oznacza
znacznie więcej niż tylko temperaturę na zewnątrz czy wartość odżyw­
czą pokarmu, który zjadamy. Obejmuje ono również czynniki tak zróż­
nicowane jak zdrowie matki podczas ciąży oraz presję wywieraną na nas
przez rówieśników i społeczeństwo, żebyśmy zachowywali się w określo­
ny sposób. Jak zobaczymy, w wielu przypadkach czynniki środowiskowe
mogą znacznie silniej zaważyć na zdrowiu publicznym niż farmaceutyki.
Niestety, większości z nas łatwiej jest łyknąć pigułkę, niż podważać spo­
łeczny trend, więc najpewniej lekarstwa będą odgrywać stale rosnącą rolę
w kontrolowaniu chorób.
Bez zagłębiania się w żadne mechanistyczne szczegóły, pomocne bę­
dzie uznać, że geny funkcjonują na dwóch poziomach – biochemicznym
i biologicznym. Poziom biochemiczny jest ukryty przed wzrokiem więk­
szości obserwatorów, a tym samym zazwyczaj jest pomijany w ogólniejszej
rozmowie. Poziom biologiczny jest tym, co tak naprawdę dostrzegamy.
Każdy spośród mniej więcej 23 000 genów rozproszonych po naszych
chromosomach niesie w sobie zakodowaną informację, by wypełniać okreś­
loną funkcję biochemiczną. Prawie jedna trzecia tych genów funkcjonuje
w każdej komórce naszego ciała, żeby dostarczać podstawowego budulca
i wytwarzać energię – możemy porównać je do cegły i zaprawy. Kolejna
jedna trzecia naszych genów sprawia, że każdy spośród setek rozmaitych
typów komórek w naszym ciele jest inny. Neurony potrzebują protein,
które przetwarzają sygnały elektryczne, komórki mięśniowe są pełne ak­
tyny i miozyny, dzięki którym naciągają się i kurczą, zaś białe ciałka krwi
rozprowadzają składniki systemu odpornościowego. To właśnie są drzwi
25
i okna oraz meble i urządzenia AGD. Ostatnia jedna trzecia naszych ge­
nów odpowiada za regulowanie, które geny są kiedy, gdzie i w jakiej licz­
bie wykorzystywane. Produkcja keratyny włosa w trzustce nie byłaby do­
brym pomysłem, a receptory światła nie mają czego szukać w sercu, więc
rozwój i fizjologia są procesami podlegającymi ścisłej regulacji. Te geny to
architekci, majstrowie i projektanci.
Słyszymy i czytamy o genach nowotworu złośliwego i autyzmu, albo
mamy wierzyć, że istnieje gen agresji lub gen blond włosów. W rzeczywi­
stości jest tak, że wiele etapów dzieli te atrybuty od funkcji molekularnych,
wypełnianych przez geny. Jeżeli jakiś gen przyczynia się do nowotworu,
dzieje się tak dlatego, że normalnie rolą tego genu jest pilnowanie, żeby
właściwa liczba komórek została wyprodukowana w odpowiednim czasie
i miejscu. Powodem możliwego genetycznego wkładu w duchowość nie jest
to, że funkcja jakichś genów polega na zapewnianiu naszej wiary w Boga,
lecz raczej to, że istnieją geny wpływające na sposób, w jaki neurony są po­
wiązane ze sobą oraz na siłę przekazywania sygnałów przez synapsy.
Genetycy badający muchy lubią nazywać geny zależnie od wyglądu
owadów, kiedy gen zostanie zmutowany. Muchy Antennapedia mają odnó­
ża na głowie, technical knock out („techniczny nokaut”) przewracają się, gdy
trąci się je w głowę, a embriony shaven baby („ogolonego bobasa”) nie po­
siadają owłosienia. To zabawny, ale niefortunny nawyk, ponieważ umacnia
on przekonanie, że istnieją geny poszczególnych cech. Raz po raz okazuje
się, że ten sam gen dokonuje całkowicie czego innego w różnych kontek­
stach. Mój ulubiony przykład to staufen, konieczny zarówno do rozwoju
spermy, jak i pamięci. Nie chodzi o to, że samce much myślą penisami,
lecz raczej o to, że oba te atrybuty okazują się zależne od procesu bioche­
micznego nazywanego wewnątrzkomórkową lokalizacją RNA, w którym
staufen bierze udział. Niemal bez wyjątku funkcje biologiczne genów nie
są zapisywane w DNA, tylko wyłaniają się z sieci biochemicznych inte­
rakcji w obrębie komórek i dalej ze sposobu, w jaki komórki współpracują,
żeby budować tkanki i organy.
W wyniku tego wszyscy nieco się od siebie różnimy, dlatego że te in­
terakcje zachodzą zawsze między odrobinę różniącymi się od siebie ko­
piami genów. Każdy gen występuje w wielu różnych smakach – to znaczy
allelach – które pojawiły się w trakcie ewolucji gatunku. Korzenie tych
zróżnicowanych alleli tkwią w procesie naśladowania, który jest w zasa­
26
dzie tym, co przydarza się genom, gdy pozostawić je na słońcu albo wy­
stawić na działanie trucizn.
Mutacje są ostatecznie źródłem wszelkiego dobra, lecz w większości
wypadków są szkodliwe, gdyż mają tendencję do uszkadzania genów. Każdy
z nas posiada kilka mutacji, których nie miało żadne z rodziców, dlatego że
za każdym razem, gdy genom jest kopiowany, wkrada się parę błędów. (Nie
zamartwiajcie się tym jednak: wskaźnik błędów wynosi zaledwie około jed­
nego na miliard liter w DNA. Większość z nas byłaby zachwycona, mogąc
mylić się tylko raz na każde sto razy, gdy coś robimy). Mutacje są tak liczne
również dlatego, że wszyscy nosimy po kilka takich, które uśmierciłyby nas,
gdybyśmy otrzymali jedną taką samą od obojga rodziców.
W rzeczywistości mutacje są tak powszechne, że nie ma mowy, aby
dobór naturalny zdołał je wszystkie wyplenić. Najwyraźniej allele mające
zabójcze skłonności na ogół nie trwają długo w puli genowej, podobnie
jak nie najlepiej wiedzie się tym, które sprawiają, że chorujemy. Jednak
wszystkie nowe mutacje są niezwykle rzadkie, kiedy się pojawiają, a natu­
ra ma ważniejsze sprawy na głowie. Bardziej troszczy się o rozpowszech­
nione allele, które wpływają na kondycję wielkiej części populacji, więc los
nowych mutacji w dużym stopniu zależy od przypadku. W konsekwencji
niektórym mutacjom udaje się przez jakiś czas dryfować tu i tam, i na­
wet mogą stać się dosyć powszechne, zanim zaczną wywierać zauważal­
ny wpływ na zdrowie publiczne. Ten proces określa się jako równowaga­
­-mutacja-dobór naturalny-dryf genetyczny, co jest wymyślnym sposobem na
powiedzenie, że genomom przytrafia się mnóstwo złych rzeczy, a ewolucja
sobie z nimi radzi, jednak jest tak zajęta, że niektóre z tych złych rzeczy
przez jakiś czas kręcą się po okolicy.
Pewne mutacje są także dla nas korzystne. Mogą oferować ochronę
przed cukrzycą; mogą sprawiać, że ktoś jest bardziej płodny. Te mutacje
są faworyzowane przez dobór naturalny, jednak zanim staną się standar­
dowymi allelami, zmuszone są do dzielenia kącika w genomie z oryginal­
nymi allelami. Zazwyczaj potrzeba tysięcy pokoleń, by jeden allel zastą­
pił inny, więc w międzyczasie otrzymujemy wariacje na temat. Niekiedy
nowe allele będą sprawdzały się lepiej w pewnych warunkach, podczas gdy
w innych lepsze okazują się być te pierwotne. Być może mają różny wpływ
na mężczyzn i na kobiety, albo inaczej zachowują się w otoczeniu wiej­
skim i miejskim. W takich przypadkach genetycy mówią o polimorfizmie
27
zrównoważonym, którego klasycznym przypadkiem jest niedokrwistość
sierpowata, w pewnych okolicznościach szkodliwa, ale w innych chronią­
ca człowieka przed malarią.
Poznacie także wiele argumentów przemawiających za tym, że spo­
ro niekorzystnych efektów jest w praktyce usuwanych w cień przez dobre
rzeczy, które ostatecznie przynoszą. Być może w różnych okresach życia są
one wystarczająco korzystne, by dobór naturalny pominął ich udział w po­
wstawaniu choroby. Albo może na jakimś wcześniejszym etapie ewolucji
człowieka był to właściwy gen na właściwym miejscu we właściwym czasie.
Łatwo jest dać się ponieść wymyślaniu błyskotliwych historyjek tego rodzaju.
Niektórzy, zwłaszcza z kręgu psychologii, odczuwają nawet pokusę, by postu­
lować, że sprzyjanie chorobie samo w sobie jest korzystne dla samolubnych
genów, lecz naprawdę trzeba być łatwowiernym, by przypuszczać, że istnie­
je jakaś korzyść z posiadania genów powodujących skłonności samobójcze.
Nie obierzemy takiego kierunku. To i tak rzadko bywa konieczne.
Okazuje się, że jeśli chodzi o cały gatunek, ludzie tak naprawdę należą
do najmniej zmiennych organizmów, przynajmniej na poziomie swojego
DNA. Niemniej jednak przeciętna osoba posiada kilka milionów różnic
między kopią swojego genomu otrzymaną od matki i kopią otrzymaną
od ojca. Gdzieś wśród tych wszystkich różnic tkwią genetyczne warianty,
które odpowiadają za wszystkie choroby genetyczne, ale nie więcej niż ze
dwa tuziny ma na tyle istotny wpływ na jakąkolwiek konkretną chorobę,
żebyśmy mogli żywić nadzieję na ich znalezienie. Odszukanie paru tuzi­
nów wśród kilku milionów to naprawdę szukanie igły w stogu siana.
Trzy powody, dlaczego chorujemy przez geny
Rezultatem tego wszystkiego jest istnienie trzech zasadniczych sposobów,
jakimi genetyczna zmienność może wpływać na podatność na choroby.
Nazywa się je modelami rzadkich alleli, powszechnego wariantu oraz al­
leli o małym wpływie. Opiszę pokrótce każdy z nich, a potem, w następnej
części, przedstawię ujednoliconą strukturę, która będzie nam towarzyszyć
w pozostałych rozdziałach.
Najprostszy model polega na tym, że chorobę można wyśledzić aż
do jednego fatalnie uszkodzonego genu. Tak mniej więcej ma się rzecz
28
z mukowiscydozą oraz tysiącami innych rzadkich schorzeń. Mniej więcej
1 osoba na 100 nosi zmutowaną wersję genu CFTR, nie wykazując żad­
nych objawów chorobowych, lecz jeżeli pobierze się dwoje nosicieli, to
ich dzieci będą mieć szansę 1 na 4, że otrzymają obie złe kopie i na sku­
tek tego zachorują na mukowiscydozę. Zachorowalność wśród ogółu po­
pulacji wynosi zaledwie około 1 na 10 000, z czego większość bierze się
z kilku mutacji, które trwają od stuleci, lecz tak naprawdę w genie można
znaleźć także setki innych mutacji. To, czy choroba będzie tak silna, by
uśmiercić niemowlę, czy na tyle łagodna, że człowiek zdoła dożyć wieku
dorosłego i być może otrzyma ratujący życie przeszczep płuca, po części
zależy od tego, z którą mutacją mamy do czynienia, po części od reszty
genomu, a jeszcze po części od czynników społecznych.
Pojedyncze geny mogą powodować choroby także na inne sposoby.
Dystrofia mięśniowa nierzadko powodowana jest przez gen kodujący dys­
trofinę, tak duży, że podłapuje mutacje na tyle często, iż większość nowych
przypadków pojawia się u osobnika, który już choruje. Inny niewielki ze­
staw genów posiada dziwną cechę, przez którą mutują w niezwykle szyb­
kim tempie, doprowadzając do paraliżu lub niezborności, obserwowanych
w zespole łamliwego chromosomu X i chorobie Huntingtona. Jednak na
ogół choroby wywoływane przez pojedynczy gen należą do rzadkości.
Mutacje wywołujące znaczny wpływ w zasadzie także nie tłumaczą po­
wszechnych schorzeń, obserwowanych u pięciu do dziesięciu procent, a nawet
więcej osób. Tak naprawdę mogłyby być wytłumaczeniem wyłącznie wte­
dy, gdyby istniały setki genów powodujących jakiś zespół, który zwykliśmy
traktować jako jedną chorobę. Do tej grupy mogłaby należeć schizofrenia,
tak samo jak szeroki wachlarz schorzeń układu krążenia, prowadzących do
ataków serca i zawałów. Możliwe, że te rzadkie mutacje wchodzą ze sobą
w zinterakcje, więc w każdych warunkach jedna osoba musi ich mieć dwie
czy trzy, żeby wykazywać podatność na chorobę. Niestety, genetycy nie ob­
myślili jeszcze systematycznej metody odkrywania takich mutacji.
Obecnie najpopularniejszy jest model nazywany hipotezą „powszechna
choroba – powszechny wariant” (CD-CV). Koncepcja polega na tym, że
skoro istnieją choroby spotykane u dziesięciu procent populacji, to powin­
ny też istnieć allele występujące z taką samą częstotliwością, znajdowane
u tych osób, lecz nie u osób „normalnych”. Brzmi to całkiem rozsądnie, więc
wydaje się miliony dolarów na ściganie tych alleli, z których każdy ma swój
29
wkład od pięciu do dziesięciu procent w ryzyko zachorowania. Jak dotąd
choroba Leśniowskiego-Crohna, nieswoista zapalna choroba jelit, jest mo­
delowym przykładem sukcesu tej teorii, tyle tylko, że tak naprawdę nie jest
to choroba powszechna. Jednak odkryto około dziesięciu genów mających
udział w chorobie Leśniowskiego-Crohna, a każdy z nich z odpowiednio
rozpowszechnionym allelem ryzyka. Cukrzyca i rak prostaty także wykazują
oznaki przystawania do modelu CD-CV, ale jeszcze nie zapadł wyrok, czy
to rzeczywiście będzie powszechne wytłumaczenie dla tych chorób.
Trzecia możliwość polega na tym, że setki, jeśli nie tysiące różnych
genów – każdy z rzadkimi lub powszechnymi allelami wywołującymi drob­
ne, ledwie wykrywalne skutki – przyczyniają się do wszystkich powszech­
nych chorób. Do pewnego stopnia jest to model domyślnie stosowany tam,
gdzie zawodzą wszystkie inne, ale zaczyna wyglądać na to, że stanie się
wyjaśnieniem dominującym. Sęk w tym, że ten model nie tłumaczy tak
naprawdę, dlaczego choroby są odosobnione. Uważa się, że na wzrost, sto­
pień ekstrawersji, sprawność pamięci i zapewne większość ludzkich atry­
butów wpływają setki genów, lecz wykazują one ciągłą gradację od niskich
do wysokich, od nieśmiałych do bezczelnych i od roztrzepanych do inte­
lektualnie płodnych. Dlaczego zatem jedne osoby są dotknięte chorobą,
a inne wolne od chorób, skoro biorą w tym udział setki genów?
Nieco techniczne wyjaśnienie jest takie, że istnieje próg podatności
– innymi słowy, punkt graniczny między zdrowiem a zachorowaniem, prze­
kraczany ilekroć ktoś nagromadzi trochę więcej czegoś, co normalnie jest
tolerowane. Większość osób jest do siebie dość podobna pod względem
genetycznym, posiadając przeciętny poziom owego czegoś. Mają one pewne
geny, które wzmacniają dany atrybut oraz pewne geny, które go osłabiają,
ale zasadniczo żadnych w nadmiarze. Jednak nieuchronnie kilku będzie
nosić znacząco więcej alleli nasilających lub osłabiających cechę w stopniu
wystarczającym, by zepchnąć je za próg, do doliny chorób.
Ujednolicona teoria złożonej choroby
Smaczku dodaje fakt, że prawdopodobnie istnieją mechanizmy zapew­
niające, by jak najmniej osobników przekraczało próg tolerancji, nawet
jeżeli posiadają całkiem sporą liczbę ryzykownych alleli. Ten fenomen
30
jest znany pod nazwą kanalizacji. Polega ona na tym, że gatunek nie tyl­
ko wciąż ewoluuje w taki sposób, żeby większość osobników była do sie­
bie podobna, lecz także wytworzył swego rodzaju bufor zapewniający, że
każdy z nich jest „normalny” niezależnie od pocisków zawistnego losu,
jakie kieruje w nich życie.
Następnym razem, gdy schwytacie mysz w pułapkę, policzcie jej
wąsy: niemal na pewno będzie ich po 17 lub 18 po każdej stronie pyszcz­
ka. Właściwie moje psy również mają taką samą liczbę wąsów, ale to może
być zwykły przypadek. Ta liczba wąsów jest niezmienna, chyba że mysz
akurat posiada mutację Tabby, bo w takim przypadku posiada przecięt­
nie zaledwie około tuzina wąsów. Haczyk kryje się w tym, że owo „około”
może sięgać od 7 aż do 20. Często obserwuje się coś takiego, gdy warunki
rozwoju zostaną zakłócone. Przeciętny wygląd nie tylko się zmienia, lecz
także staje się bardziej zróżnicowany.
Wydaje się więc, że normalne mechanizmy buforujące rozpadają się
w drobny mak, gdy system genetyczny zostaje popchnięty zbyt daleko od swo­
jego optimum. Jeśli przełożyć to na zagadnienia związane ze zdrowiem, chodzi
o to, że współczesne środowisko, stworzone przez samych ludzi, wyprowadziło nas poza strefę buforową i uczyniło bardziej podatnymi na zakłócenia,
których rezultatem jest choroba. Jednak o wiele łatwiej jest opisać to, czym
jest kanalizacja, niż mechanizmy, które ją tworzą. Dzieje się tak po części dla­
tego, że tak naprawdę nie rozumiemy tych mechanizmów, a częściowo dlatego,
że zwykle zajmują się nimi równania matematyczne i statystyczne.
Sednem tych równań jest fakt, że stabilność powstaje dzięki silnie po­
wiązanej pajęczynie interakcji między genami. Jeżeli dałbym komuś 100
kawałków sznurka i poprosił o wykonanie z nich siatki na zakupy, najprost­
szą rzeczą, jaką ten ktoś mógłby zrobić, byłoby związanie ich wszystkich
razem na obu końcach, w wyniku czego powstałby sznurowy pas. Wy­
starczyłby on do noszenia piłek tenisowych, ale nie spisałby się najlepiej,
gdybyście spróbowali użyć go do noszenia drobnych z kieszeni. Nieznacz­
nym ulepszeniem byłoby podzielenie sznurków na dwie grupy i ułożenie
ich prostopadle do siebie. Gdyby ktoś miał na to czas, mógłby wykonać
ze sznurów plecionkę, zaś przez dodanie wzmacniających sznurków uło­
żonych pod różnymi kątami można by uczynić tę pajęczynę jeszcze moc­
niejszą. Taka plecionka byłaby w stanie unieść ciężkie przedmioty, które
ją zniekształcają, i wytrzymać pęknięcie paru sznurków.
31
Genetyczne sieci mają podobną budowę, będąc wzajemnie reagu­
jącymi ze sobą układami, które wspólnie tworzą ciaśniejszą i spójniejszą
całość niż ta, jaka powstałaby przez samo dodanie elementów do siebie.
Jednak w całości nieuchronnie pojawiają się dziury, zwłaszcza gdy podda
się ją naciskom, zaś te dziury prowadzą do choroby.
Pomyślcie teraz o przepisie na jakąś potrawę, którą uwielbialiście
przygotowywać w dzieciństwie. Powiedzmy, że to wasz ulubiony omlet
z szynką i serem, albo – jeżeli byliście nadzwyczaj biegli w kucharzeniu
– suflet. Kiedy byliście mali, zapewne ściśle trzymaliście się przepisu, wie­
dząc, że o ile tylko zrównoważycie proporcje dodanej szynki i sera, potra­
wa się uda. A potem wyjechaliście na studia i przeszliście etap niejedzenia
śniadań albo zatrzymywania się w barze po drodze do pracy, i teraz za­
pomnieliście szczegóły przepisu. Wydaje się wam, że wszystko wiecie, ale
za co drugim razem, gdy smażycie omlet, dzieciaki robią skwaszone miny
i wypluwają go. Zapewne coś jest nie w porządku z liczbą użytych jajek
czy ilością mleka. Albo dzieje się tak dlatego, że korzystacie z kuchen­
ki elektrycznej zamiast gazowej, lub może jajka w okolicy, w której teraz
mieszkacie, różnią się wielkością od tych, które mieliście do dyspozycji
w dzieciństwie. To frustrujące, ale po prostu nie udaje się wam uchwycić
magii dawnej kombinacji.
W tej metaforze przyczyn złożonej choroby przepis symbolizuje gene­
tyczny program zdrowego rozwoju, dorastanie i zmiana przepisu to ewolu­
cja genetyczna, zaś inna kuchenka oznacza zmiany środowiskowe. Sednem
jest to, że dziesiątki milionów lat ewolucji genetycznej wytworzyły skanali­
zowane systemy do regulowania ilości glukozy w naszej krwi, równowagę
immunologicznej reakcji na bakterie, wirusy i pasożyty, oraz sposób, w jaki
substancje chemiczne wywołują sygnały w mózgu. Te systemy całkiem do­
brze radziły sobie z niwelowaniem normalnych wahań, nie wystawiając zbyt
wielu osobników na zachorowania. Ale ludzie to niezwykle młody i rap­
townie ewoluujący gatunek, i w ciągu minionego stulecia całkowicie zmie­
niliśmy swoje środowisko. To wypycha nas – tak samo jak wielu naszych
udomowionych zwierzęcych towarzyszy, którzy zapadają na podobne cho­
roby – poza strefę buforową, ujawniając genetyczne zróżnicowanie, które
w przeszłości mogłoby nigdy nie zaznaczyć swojego wpływu.
Tak więc chociaż wygodnie jest zakładać, że ludzie są bliscy jakiegoś
optymalnego wzorca, tak naprawdę nie istniejemy jeszcze dostatecznie
32
długo, żeby umożliwić genomowi dokonanie subtelnych poprawek, zapewniających większości osób ochronę przed chorobą. Bez wątpienia
ludzi dzieli daleka droga od takiej harmonii. Ledwie pięć milionów lat
temu dzieliliśmy tego samego przodka z szympansami, a z jaskiniowcami
Homo erectus tylko marny milion lat temu. Jako gatunek Homo sapi­ens ist­
nieje zaledwie 140 000 lat, co w przybliżeniu daje jakieś 10 000 pokoleń.
Muchy siadające na sałatce owocowej przy waszym daniu z grilla praw­
dopodobnie istnieją jako gatunek 100 razy więcej pokoleń.
Być może nie miałoby to aż takiego znaczenia, poza tym, że także pod
innymi względami jesteśmy naprawdę, ale to naprawdę odmiennym ga­
tunkiem. Dopiero zaczynamy zgłębiać nasz nowoczesny świat. Od Arktyki
po Antyle i od Nowej Fundlandii po Nowy Jork ludzie na nowo tworzą
swoją niszę, wymagając od puli genowej, by radziła sobie ze wszelkiego
rodzaju skrajnościami. Żyjemy dłużej niż nasi niedawni przodkowie, sto­
sujemy osobliwe diety, chodzimy w postawie wyprostowanej z dziwacz­
ną miednicą, rodzimy dzieci z wielkimi głowami, dzielimy nasze domy
z różnymi zwierzętami i zmagamy się z naprawdę skomplikowanymi
uwarunkowaniami społecznymi. Jeżeli czasami czujecie się zestresowani,
to wyobraźcie sobie, jak to wygląda z perspektywy genów, które pomogły
nam się tu znaleźć.
Chodzi o to, że niedawna ewolucja człowieka wymagała znaczących
zmian w naszej genetycznej strukturze, rozrywając genetyczne relacje, które
ewoluowały przez miliony lat. Te zmiany uczyniły nas bezbronnymi. Ni­
czym nastolatek wciąż jeszcze dorastający i usiłujący dojść do ładu z nie­
ustannie zmieniającym się światem, czujemy się nieco zagubieni z naszą
własną tożsamością. Przypuszczalnie znajdziemy sobie miejsce bardziej
komfortowe pod względem genetycznym, ale nie nastąpi to w ciągu naj­
bliższych paruset tysięcy pokoleń.
Projekt poznania ludzkiego genomu
Zajmijmy się teraz kwestią, jak genetycy badają pochodzenie choroby, za­
czynając od czegoś, co nazywamy „projektem poznania ludzkiego genomu”
(ang. Human Genome Project lub HUGO Project). Jest to próba zidentyfiko­
wania i opisania funkcji każdego genu w ludzkim genomie, zwłaszcza tych
33