Lit - lek zapomniany

TERAPIA - PSYCHIATRIA - STYCZEŃ 2008
Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Jerzy Samochowiec Inne artykuly | Inne edycje
Lit - lek zapomniany
Summary
Lithium is the oldest of medicines currently used in psychiatry. The results of a number of
contemporary tests provide unquestionable evidence of its effectiveness. Lithium is still the
first choice medicine in the prevention of affective bipolar disorder. Its significance has
resently decreased due to the fact that alternative drugs were introduced onto the market
(anticonvulsants and atypical antipsychotics). Regardless of numerous difficulties in applying
lithium (blood concentration monitoring and the patient's somatic condition), the advantages
of using lithium are immense.
Słowa kluczowe: terapia litem, profilaktyka choroby afektywnej dwubiegunowej.
Keywords: lithium therapy, prevention of affective bipolar disorder.
Lek. Małgorzata Woźniak
Katedra i Klinika Psychiatrii PAM w Szczecinie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jerzy Samochowiec
Lit jest najstarszym jeszcze stosowanym lekiem w psychiatrii. Jego historia liczy około 150
lat. Jest prototypem leków stabilizujących nastrój, tzw. normotymików. W swojej historii
przechodził różne koleje, od okresów kiedy był powszechnie stosowany do okresów
całkowitej niebytności.
Już w II w.n.e. rzymski lekarz Soranus z Efezu w swojej książce "O Chorobach ostrych i
przewlekłych" zalecał osobom z zaburzeniami nerwowymi picie alkalicznych wód
mineralnych. Jak obecnie wiadomo w wodach tych znajduje się znaczna ilość jonów litu. W
połowie XIX wieku odkryto, że sole litu rozpuszczają złogi kwasu moczowego, które z kolei,
jak wtedy uważano, są odpowiedzialne za wiele chorób, w tym także psychicznych. Dlatego
powszechnie stosowano lit w leczeniu dny moczanowej i innych schorzeń reumatycznych, w
zaburzeniach psychicznych, a także w zaburzeniach trawienia. W tym okresie lit stał się
remedium na wszystko (1). W Danii w latach 80. i 90. XIX wieku bracia Carl i Fritz Lange
stosowali sole litu w ostrym i profilaktycznym leczeniu depresji, a w Stanach Zjednoczonych
William A. Hammond opisał w 1871 stosowanie bromku litu w terapii manii (stosowane
przez niego dawki były wystarczające, aby zatruć większość chorych zarówno litem, jak i
bromem). Na początku XX wieku stwierdzono, że tabletki litu mogą wywołać poważne
zatrucie i lit stracił swoją dotychczasową pozycję (2). W końcu lat czterdziestych XX wieku
John Cade, psychiatra z Melbourne, wykonał na sobie eksperyment kliniczny polegający na
zażyciu węglanu litu, a potem zdecydował się na podanie soli litu dziewięciu chorym z
ostrymi i przewlekłymi stanami maniakalnymi. Rezultaty były nadspodziewanie dobre,
zwłaszcza u pacjentów u których objawy maniakalne utrzymywały się przez kilka miesięcy.
Opublikowanie tych wyników w 1949 roku stanowi początek wprowadzenia litu do
współczesnej terapii psychiatrycznej, a także datę narodzin nowoczesnej psychofarmakologii
klinicznej. W latach następnych prowadzono badania kontrolowane placebo, które wykazały
skuteczność litu w stanach maniakalnych i w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej
jedno- i dwubiegunowej (G.P. Hartigan, J.C. Baastrup). W latach siedemdziesiątych
wykazano działanie przeciwdepresyjne litu w chorobie afektywnej, szczególnie
dwubiegunowej. W latach osiemdziesiątych De Montigny i wsp. opisali potencjalizację przez
lit działania przeciwdepresyjnego leków przeciwdepresyjnych i właśnie lata osiemdziesiąte
stanowią okres najbardziej powszechnego stosowania litu. Począwszy od lat
dziewięćdziesiątych znaczenie litu relatywnie się zmniejszyło w związku z wprowadzeniem
do profilaktyki chorób afektywnych leków przeciwdrgawkowych (karbamazepiny i
walproinianów), a następnie atypowych leków neuroleptycznych (3). Pozycja litu dodatkowo
została osłabiona przez wyniki badań (nie tak liczne jak by się mogło wydawać), opinię
ekspertów (często znacznie wyprzedzające dostępne dane) i siłę marketingową producentów
leków oryginalnych (4).
Na szczęście w ostatnim czasie słyszy się także inne opinie. W 1997 roku Jefferson napisał,
że pogłoski o śmierci litu są w znacznej mierze przesadzone, a w 2002 roku, że lit nie jest
efemerydą, która pojawia się i znika - jest to wartościowy lek, nadal będący stałym
elementem terapii zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (5). W 1999 roku Five zwrócił
uwagę, że węglan litu jest od ponad 50 lat i nadal pozostaje lekiem pierwszego wyboru u
większości chorych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (6). W 2001 roku Goodwin
stwierdził, że przesunięcie środka ciężkości terapii zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
w kierunku leków przeciwpadaczkowych jest w większym stopniu spowodowane względami
marketingowymi i brakiem konsekwencji w edukacji medycznej niż różnicami pod względem
skuteczności (7). Pomeranz zaobserwował w ramach Kaiser Permanentne and Group Healt
Cooperative, że podczas gdy w 1994 roku stosunek nowych zleceń litu do walproinianów
wynosił 6:1, to w 2001 walproiniany były zlecane dwukrotnie częściej. Podsumował to
pisząc, że lek niedrogi i znany od dawna niekoniecznie oznacza nieskuteczny i szkodliwy.
Przeciwnie, wyniki niedawnych badań wykazują, że lit pozostaje złotym standardem terapii
zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (8).
Farmakokinetyka, dawkowanie, monitorowanie terapii
Okres półtrwania litu wynosi od 10 h do 24 h (średnio 20 h). Lit nie wiąże się z białkami
osocza, nie podlega metabolizmowi wątrobowemu, wydalany jest niemal wyłącznie przez
nerki, klirens nerkowy litu waha się u poszczególnych osób i zmniejsza się w starszym wieku,
co wiąże się z koniecznością stosowania niższych dawek.
W lecznictwie najczęściej stosuje się węglan litu podawany doustnie. Są również preparaty
litu o powolnym wchłanianiu (w Polsce niedostępne). Preparat Lithium carbonicum dostępny
w Polsce, jest w tabletkach po 250 mg. Dawka dobowa zapewniająca stężenie terapeutyczne
wynosi zwykle 500-1500 mg, jest określana na podstawie oznaczenia stężenia jonu litu w
surowicy krwi. Zalecany zakres stężeń litu do celów profilaktyki nawrotów chorób
afektywnych wynosi 0,5-0,8 mmol/l, a w leczeniu zespołów maniakalnych lub mieszanych
0,8-1,2 mmol/l (3). Stężenia powyżej 1,2 mmol/l mogą powodować objawy toksyczne.
Pomiaru stężenia litu w surowicy dokonuje się rano, przed przyjęciem porannej dawki, po
upływie około 12 godzin od ostatniej dawki wieczornej (tzw. poziom 12-godzinny), po 5-8
dniach stosowania stałej dawki dobowej (3). W pierwszych tygodniach stosowania litu
badanie poziomu litu oraz badanie kliniczne winny następować co tydzień (9). W leczeniu
profilaktycznym stężenie powinno być oznaczane co 1-3 miesiące. Ponadto w czasie
przewlekłego stosowania litu co najmniej raz w roku powinno się wykonać badania
laboratoryjne t.j. morfologia krwi, badania tarczycy (TH, T3, T4), stężenie kreatyniny i
mocznika w surowicy krwi. Kontrolne badania EKG zalecane są w przypadku zaburzeń
przewodnictwa (10).
Mechanizm działania litu
Mechanizm działania litu nie jest do końca poznany. Lit modyfikuje przewodnictwo
neuronalne w ośrodkowym układzie nerwowym wpływając na transport jonów przez błony
komórkowe (3). Punkt uchwytu stanowią najprawdopodobniej przemiany zachodzące
dystalnie od receptora, w układzie drugiego przekaźnika. Jeden z mechanizmów działania litu
mógłby polegać na hamowaniu aktywności enzymu zwanego monofosfatazą inozytolu,
wchodzącego w skład układu fosfatydyloinozytolu jako modulator białek G. Istnieje też
przypuszczenie, że sole litu, modulując aktywność kinazy proteinowej C, działają jako
regulator ekspresji genów (11).
Wykazano także wpływ pobudzający litu na przekaźnictwo serotoninergiczne i działanie
hamujące na czynność układów dopaminergicznych (3).
Od połowy lat dziewięćdziesiątych zaczęły się pojawiać doniesienia wskazujące, że lit przy
dłuższym stosowaniu wywiera działanie neuroprotekcyjne, dzieje się tak m.in. przez
zwiększenie ekspresji w mózgu niektórych czynników neuroprotekcyjnych. Wykazano, że
długotrwałe stosowanie litu może sprzyjać procesowi neurogenezy w niektórych częściach
mózgu, czego przejawem miałby być stwierdzany w ostatnich badaniach wzrost objętości
istoty szarej u chorych otrzymujących lit (3).
Rozpoczęcie terapii
Jon litu może niekorzystnie wpływać na czynność tarczycy, nerek, serca i na rozwój płodu.
Przed rozpoczęciem terapii litem konieczne jest wykonanie badań: morfologii krwi, ogólnej
analizy moczu, oznaczenia stężeń elektrolitów, glukozy, cholesterolu, kreatyniny i mocznika
w surowicy krwi, ocena funkcji tarczycy (TSH, T3, T4), wykonanie testów ciążowych i
badania EKG. Należy także dokonać oceny stanu somatycznego i neurologicznego i zebrać
szczegółowe informacje dotyczące przebytych chorób somatycznych. Ze względu na
celowość przeprowadzenia badań wstępnych, konieczność dobrania optymalnej dawki oraz
obserwację początkowej tolerancji leku, korzystniej jest rozpoczynać podawanie litu w
warunkach szpitalnych (9).
Przeciwwskazania bezwzględne
Do bezwzględnych przeciwwskazań długotrwałej kuracji litem należą niewydolność nerek,
niedoczynność gruczołu tarczowego znacznego stopnia, poważne schorzenia układu krążenia,
choroby metaboliczne, zwłaszcza przebiegające z zaburzeniami przemiany wodno-mineralnej.
Nie powinno się rozpoczynać stosowania litu w okresie ciąży. Ostrożności wymaga podjęcie
decyzji o zastosowaniu litu w przypadku organicznych zmian mózgowych, jak np. choroba
Parkinsona czy padaczka (9).
Objawy niepożądane
Najczęstsze objawy niepożądane to zaburzenia gospodarki wodnej, polegające na
zwiększonym pragnieniu i zwiększonym oddawaniu moczu. W przypadku wystąpienia takich
objawów należy obniżyć stężenie litu, możliwe jest także stosowanie leków moczopędnych,
m.in. amilorydu. Nie ma istotnych dowodów, że długotrwałe stosowanie litu może trwale
uszkadzać nerki. Drżenie rąk występuje u 25% chorych otrzymujących lit. Można je łagodzić
podawaniem małych dawek leków beta-adrenolitycznych (np. propranololu w dawkach 20-60
mg na dobę).
Istotny wpływ litu na czynność tarczycy występuje u 10% chorych, co jest związane z
hamowaniem uwalniania tyroksyny i objawia się występowaniem wola. Zazwyczaj objaw ten
zmniejsza się lub ustępuje po zastosowaniu tyroksyny w dawce 50-100 µg na dobę (3).
Działanie neurotoksyczne litu związane jest z takimi objawami, jak: bóle i zawroty głowy,
senność, osłabienie funkcji poznawczych, głównie pamięci, spowolnienie myślenia (12).
Rzadszymi działaniami niepożądanymi litu są nudności i biegunki, głównie w początkowym
okresie stosowania litu. Nasilenie tych objawów można zredukować czasowym
zmniejszeniem dawki lub stosowaniem preparatów o powolnym uwalnianiu (13). Inne
działania uboczne to zaburzenia pobudliwości i przewodnictwa w układzie krążenia, głównie
o charakterze bradykardii zatokowej, a także zmiany skórne o charakterze trądziku lub
zaostrzenie zmian łuszczycowych. U mężczyzn lit może powodować osłabienie libido z
zaburzeniami erekcji (3). U kobiet częściej spotykany niż u mężczyzn jest przyrost masy
ciała, może on być przyczyną dyskomfortu i wiąże się z występowaniem niebezpiecznych
chorób, t.j. nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2, chorobami układu krążenia (14).
Powikłania
Powikłania wymagają aktywnego postępowania klinicznego i odstawienia leku. Najcięższym
powikłaniem jest zatrucie litem, będące wynikiem upośledzenia eliminacji tego jonu w
następstwie utraty sodu, odwodnienia, niewydolności nerek lub krążenia. Objawy ostrego
zatrucia pojawiają się przy stężeniu litu w surowicy 1,8 mmol/l i wyższym i obejmują objawy
neurologiczne (drżenie, ataksja, wzmożenie napięcia mięśniowego), wymioty, biegunki i
narastające zaburzenia świadomości, do śpiączki włącznie. Leczenie zmierza do szybkiego
usunięcia litu z organizmu za pomocą procedur zwiększających klirens (dożylne wlewy NaCl,
diureza osmotyczna). W ciężkich zatruciach stosuje się hemodializę (3).
Wskazania
Podstawowym wskazaniem jest profilaktyka farmakologiczna choroby afektywnej
dwubiegunowej i zaburzeń cyklotymicznych (3). Powszechnie przyjmuje się, że przebyte 2
epizody choroby afektywnej dwubiegunowej w czasieu 3-4 lat są wskazaniem do wdrożenia
profilaktyki. Skuteczność litu w profilaktyce choroby afektywnej jednobiegunowej jest przez
niektórych autorów kwestionowana. Znane są liczne przypadki długotrwałego przyjmowania
litu przez okres 20 i 30 lat, również w monoterapii, z bardzo dobrym skutkiem, w celu
profilaktyki choroby afektywnej, zwłaszcza choroby afektywnej dwubiegunowej. U osób z
rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej lit jest lekiem pierwszego rzutu. U
pacjentów, u których monoterapia nie jest w pełni skuteczna stosuje się leczenie skojarzone:
lit + lek przeciwdrgawkowy (karbamazepina, pochodne kwasu walproinowego lub
lamotrigina); u osób z przebiegiem typu rapid cycling - dwa leki przeciwpadaczkowe
niekiedy w połączeniu z litem (15).
Drugim pod wzglądem aktualnego znaczenia wskazaniem do stosowania litu jest
potencjalizacja działania leków przeciwdepresyjnych w przypadku tzw. depresji lekoopornej.
Dodanie litu w dawce zapewniającej stężenie 0,5-0,8 mmol/l powoduje poprawę u około 70%
chorych, remisję po 4 tygodniach leczenia mniej więcej u 50%, a tzw. szybką poprawę
(zmniejszenie nasilenia depresji o przeszło 50% w czasie pierwszego tygodnia leczenia) u
około 30% chorych. Kojarzenie litu z lekami przeciwdepresyjnymi jest zwykle bezpieczne,
należy jednak zachować ostrożność w łączeniu litu z lekami działającymi serotoninergicznie
(m.in. SSRI, klomipramina) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego.
W leczeniu ostrych epizodów chorób afektywnych (zespołów maniakalnych lub
depresyjnych) sole litu rzadziej są stosowane jako monoterapia, z wyjątkiem stanów o bardzo
łagodnym nasileniu. Stanowią one cenny składnik leczenia skojarzonego tych zespołów,
będącego wstępem do długotrwałej farmakoterapii profilaktycznej oraz leczenia w celu
zapobieżenia zmianie fazy depresyjnej w maniakalną i odwrotnie (3).
Interakcje
Interakcje między litem a innymi lekami można podzielić na interakcje dotyczące fazy
farmakokinetycznej (wpływ na stężenie litu w surowicy) oraz fazy farmakodynamicznej
(działanie na poziomie receptorowym, głównie w OUN). Interakcje w fazie
farmakokinetycznej dotyczą leków, które zmniejszają klirens litu (moczopędne - tiazydy i
amiloryd, niesterydowe leki przeciwzapalne, inhibitory angiotensyny) i leków które
zwiększają klirens nerkowy (ksantyny, inhibitory anhydrazy węglanowej, leki osmotyczne).
Interakcje z litem na poziomie receptorowym dotyczą głównie leków neurotropowych i
psychotropowych (neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, leki
psychostymulujące, leki blokujące płytkę nerwowo-mięśniową) oraz leków działających na
układ krążenia (leki beta-adrenolityczne, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy
naparstnicy) (9).
Odstawienie litu
Dysponujemy obecnie wynikami licznych badań klinicznych dotyczących odstawienia litu po
wieloletnim okresie jego stosowania. Badania te potwierdzają występowanie istotnie większej
liczby epizodów maniakalnych i depresyjnych u osób, u których odstawiono lit w porównaniu
z osobami kontynuującymi przyjmowanie litu. Innym badanym aspektem odstawienia litu jest
określenie zmian psychicznych, somatycznych i biochemicznych mogących wynikać z
zespołu odstawienia. U części chorych po przerwaniu stosowania litu, zwłaszcza w sposób
nagły, występują objawy niepokoju, drażliwości i bezsenności. W pracy Kleina i wsp. objawy
te wystąpiły u osób, u których nie doszło do nawrotu choroby afektywnej. Opisano po
odstawieniu litu objawy psychozy z zaburzeniami świadomości (Wilkinsin, 1979). Po
ponownym włączeniu litu nastąpiła szybka remisja, co może świadczyć o prawdziwym
zespole odstawienia litu. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia ewentualnych objawów
odstawienia, po podjęciu decyzji o zaprzestaniu podawania litu należy odstawić lit w sposób
stopniowy, zmniejszając dawkę o 25% co 1-2 tygodnie (9).
Działanie litu zmniejszające ryzyko samobójcze
Badania ostatnich lat wykazały, że u osób z chorobami afektywnymi sole litu przy dłuższym
stosowaniu wywierają istotne działanie zapobiegające zachowaniom samobójczym i
przyczyniają się do obniżenia wskaźników śmiertelności osób z chorobami afektywnymi (3).
Causeman i Muller-Oerlinhausen sugerują, że zmniejszenie ryzyka samobójstwa może się
wiązać z wpływem litu przeciwdziałającym agresywności. Badania epidemiologiczne
wskazują, że śmiertelność chorych otrzymujących długotrwale lit w celach profilaktycznych
jest zbliżona do śmiertelności w populacji ogólnej, a istotnie niższa niż u chorych z
zaburzeniami afektywnymi niepoddanych profilaktyce farmakologicznej (9).
Działanie immunomodulacyjne i przeciwwirusowe litu
Wiele danych wskazuje, że lit wpływa na różne aspekty odporności zarówno humoralnej, jak i
komórkowej. Już po kilku dniach stosowania litu następuje wzrost aktywności układu
granulocytów obojętnochłonnych, który utrzymuje się przez wiele lat podawania tego leku.
Towarzyszy mu wzrost liczby innych komórek układu odpornościowego (limfocytów T i B
oraz komórek NK) i zwiększenie wydzielania niektórych cytokin, osłabienie odpowiedzi
ostrej fazy oraz wzrost produkcji immunoglobulin. Badania eksperymentalne i kliniczne
wskazują na hamujące działanie litu na replikację wirusów grupy Herpes, m.in. zmniejszenie
nawrotów lub ustąpienie opryszczki wargowej w trakcie długotrwałego stosowania soli litu
(3).
Podsumowanie
Lit, a właściwie sole litu, (bo lit w postaci czystej jest pierwiastkiem bardzo aktywnym), nie
jest lekiem doskonałym. Ma wąski indeks terapeutyczny, może powodować poważne, a
czasem śmiertelne zatrucia, wymaga ścisłego monitorowania terapii, wykonywania wielu
badań przed wdrożeniem go do leczenia, ale także jest lekiem tanim, o udokumentowanej
skuteczności, dobrze poznanym, można go łączyć z większością leków stosowanych w terapii
zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, a także jest lekiem zmniejszającym ryzyko
samobójstwa, a co najważniejsze, aktualnie nie mamy w terapii zaburzenia afektywnego
dwubiegunowego lepszego leku.