Toczeń rumieniowaty układowy

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich
we Wrocławiu
Toczeń rumieniowaty układowy
Magdalena Szmyrka-Kaczmarek
 Znaczenie autoprzeciwciał w patogenezie tocznia mózgowego
 Przeciwciała anty NMDAR
 Przeciwciała anty-Rib P
Zajęcie układu nerwowego w SLE
Dotyczy od 37-90% chorych na SLE
Obejmuje zespoły neurologiczne i psychiatryczne
Zmiany maja charakter ogniskowy lub rozsiany
Dotyczą ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego
ACR 1999 - 19 jednostek chorobowych
12 dotyczy ośrodkowego, 7 – obwodowego układu nerwowego
Ośrodkowy UN.
Obwodowy UN.
Aseptyczne zapalenie opon
Zespół Guillain-Barre
Choroba naczyń mózgowych
Neuropatia autonomiczna
Zespoły demielinizacyjne
Mononeuropatia
Bóle głowy
Miastenia gravis
Zaburzenia ruchowe
Neuropatia n. czaszkowych
Mielopatie
Uszkodzenie zwojów
nerwowych
Drgawki
Polineuropatia
Majaczenie
Zaburzenia lękowe
Zaburzenia f. poznawczych
Zaburzenia nastroju
Psychozy
ACR 1999, Arthritis Rheum
Patogeneza zmian neuropsychiatrycznych w toczniu
Zmiany ogniskowe
Zmiany rozsiane
Waskulopatia
+++
+
Autoprzeciwciała:
Przeciwneuronalne
Przeciw Rib P
Antyfosfolipidowe
+++
++
++
++
+/-
++
Mediatory zapalenia
(cytokiny,
chemokiny)
Autoimmunologiczna patogeneza NPSLE
Podłoże naczyniowe
APLA
kompleksy immunologiczne
zakrzepica
mikroangiopatia
zmiany ogniskowe (udar)
zmiany rozsiane (poznawcze)
Podłoże zapalne
autoprzeciwciała
MMP, cytokiny, chemokiny
bariera krew-mózg
kompleksy immunologiczne
aktywacja pDC
zmiany rozsiane
(psychozy, zaburzenia f. pozn.
ostre splątanie, drgawki)
Przeciwciała anty - NMDAR
 Podtyp przeciwciał anty-dsDNA
 Reagują krzyżowo z podjednostkami NR2A i NR2B
receptora NMDA dla glutaminianu
 Receptor NMDA – N-metylo-D-asparaginian
 Receptor NMDA zawierający podjednostki NR2A i NR2B jest
rozmieszczony głównie w przednim podwzgórzu, jądrach
migdałowatych, móżdżku i w okolicy hipokampa
Receptor NMDA
Receptor NMDA
 Receptor NMDA jest jonotropowym podtypem receptora dla
glutaminianu
 Składa się z 2 podjednostek NR1 połączonych z 2
podjednostkami NR2 lub NR3
 Jego zwiazanie z glutaminianem powoduje napływ jonów
wapniowych
Receptor NMDA
 Funkcje receptora: sygnały przeżycia dla rozwijających się
neuronów, regulacja siły oddziaływania synaps oraz plastyczność
neuronów.
 W komórkach hipokampa napływ jonów Ca mediowany przez
receptory NMDAR indukuje długoczasową potencjalizację, proces
istotny w procesach uczenia się i pamięci.
 Receptory NMDAR są również istotne dla kontroli nastroju i
zachowania. Hipoaktywność tych receptorów może mieć znaczenie w
patogenezie schizofrenii.
 Przewlekła inhibicja tych receptorów prowadzi do utraty pamięci,
zaburzeń myślenia, depresji i zmian osobowości.
Przeciwciała antyNMDAR
 Mysie przeciwciało monoklonalne anty-DNA rozpoznawało
sekwencje aminokwasów na mysich i ludzkich podjednostkach NR2 A i
B receptora NMDA
 Podanie tego przeciwciała bezpośrednio do komór mózgowych
myszy powodowało śmierć neuronów na drodze apoptozy
 Ich związanie z receptorem powodowało śmierć komórek z powodu
ciągłej depolaryzacji neuronów i ich pobudzenia
 Podanie do mózgu myszy ludzkiej surowicy lub PMR zawierających
to przeciwciało również powodowało śmierć neuronów
Przeciwciała antyNMDAR
W niskich stężeniach przeciwciała te powodują zmianę plastyczności
neuronów, zwiększają wewnątrzkomórkową odpowiedź na działania
agonistów receptora
W wysokich stężeniach powodują śmierć komórek nerwowych na
drodze apoptozy wskutek niekontrolowanego napływu jonów wapnia
DeGiorgio LA, Konstantinov KN Nature Medicine 2001:7 (11)1189-1193
Przeciwciała antyNMDAR
 Doświadczenia na zwierzętach:
myszy immunizowane, które wytwarzały przeciwciała anty-NMDA
nie wykazywały zmian mimo obecności przeciwciał w surowicy.
 Po zastosowaniu czynnika powodującego przerwanie bariery
krew-mózg dochodziło do uszkodzenia w różnych strukturach
mózgu oraz zaburzeń różnych funkcji OUN.
Przeciwciała antyNMDAR
 LPS – lipopolisacharyd – infekcja
 Upośledzenie pamięci
 Uszkodzenie hipokampa
 Epinefryna – stres
 Zaburzenia zachowania i emocji
 Uszkodzenie jąder migdałowatych,
Przeciwciała antyNMDAR
Badania u ludzi:
• Przeciwciała anty-NR2 wykrywane w surowicy u ok. 30% chorych
na SLE
• Ponadto wykrywane w płynie mózgowo-rdzeniowym
• Wg różnych badaczy – skojarzone z zaburzeniami funkcji
poznawczych lub z depresją
• W innych badaniach wykazano korelację z NPSLE tylko przeciwciał
obecnych w PMR a nie w surowicy
• Ich stężenia w PMR wyższe u chorych z ostrymi objawami NPSLE
oraz u chorych ze zmianami rozsianymi a nie ogniskowymi
LPS – uszkodzenie hipokampa
Epinefryna – uszkodzenie jader migdałowatych
Przeciwciała antyNMDAR
 Nie wiadomo czy są syntezowane wewnątrzoponowo, czy też na
obwodzie
 Jeśli syntezowane na obwodzie, konieczne jest zadziałanie drugiego
czynnika powodującego przerwanie bariery krew-mózg
 U chorych na toczeń przerwanie bariery krew-mózg może
wynikać z:
 Zmian zakrzepowych w drobnych naczyniach
 Aktywacji śródbłonka
 Infekcji
 Nadciśnienia
 Palenia papierosów
Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P
Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P
Przeciwciała przeciwko rybosomalnemu białku P reagują z
liniowymi epitopami na C-końcowej części ufosforylowanych białek
rybosomalnych P0, P1 i P2.


Wysoka swoistość dla tocznia układowego.
Korelują
z aktywnością choroby oraz przeciwciałami anty-dsDNA
Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P
Są wysoce specyficzne dla SLE
 Występują stosunkowo rzadko, częstość zmienna w różnych
populacjach, wyższa w populacjach azjatyckich (Chiny, Japonia –
ponad 30%) niż w Europie ( ok 10%)


Kojarzone z neuropsychiatryczną postacią tocznia oraz z
zajęciem nerek
Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P
Skojarzenie kliniczne z zajęciem CUN w toczniu (depresja,
psychozy)


Obecne zarówno w surowicy jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały że p/ciała te
reagują z elementami układu limbicznego co powoduje zmiany
zachowania charakterystyczne dla depresji, odwracalne pod
wpływem typowych leków antydepresyjnych.

Bonfa, Golombek, NEJM 1987
Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P
Wykazano, że wiążą integralne białko błonowe neuronów o masie
133 kDa, nazwane NSPA – neuronal specific P antigen

Białko to rozmieszczone jest preferencyjnie w obszarach
związanych z funkcjami poznawczymi, pamięcią i emocjami

Związanie
tych przeciwciał z komórkami w hodowlach in vitro
powodowało stały napływ jonów wapniowych i apoptozę komórek
Podanie
tych
przeciwciał
zwierzętom
powodowało apoptozę komórek nerwowych

doświadczalnym
Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P
Neurony zawierające NSPA rozmieszczone były głównie w korze
nowej, jądrach migdałowatych, hipokampie – w strukturach
związanych z wyższymi czynnościami mózgu takimi jak pamięć,
funkcje poznawcze i emocje

Neurony poddane działaniu przeciwciał anty Rib P wykazywały
cechy uszkodzenia i śmierć na drodze apoptozy

Podanie tych przeciwciał do komór mózgu u zwierząt
doświadczalnych powodowało u nich zaburzenia nastroju typowe
dla depresji oraz upośledzenie węchu

Katzav A, Solodev I, Brodsky O. Arthritis Rheum 2007, 56:938-948
Przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P
Obecność przeciwciał anty-Rib P na początku
przepowiadało wystąpienie zaburzeń psychiatrycznych

choroby
Hanly
Dziękuję!