Mózg noworodka i małego dziecka a znieczulenie

Następstwa znieczulenia ogólnego
dla rozwijającego się mózgu dziecka?
Alicja Bartkowska-Śniatkowska
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Kierownik Katedry: Prof. dr hab. med. Krzysztof Kusza
Uniwersytet Medyczny, Poznań
1
Dziecko to nie jest mały dorosły
Children are not little adults
2
Giotto, National Gallery, Washington DC
Raphael, National Gallery, Washington DC
3
Czy znieczulenie (małych) dzieci jest bezpieczne?
Is anaesthesia safe for children?
4
Co jest niebezpieczne w anestezji dziecięcej – wiemy z całą pewnością !!!
What is dangerous in paediatric anaesthesia – we do know!!!
Co jest bezpieczne w anestezji dziecięcej – nie wiemy na pewno…
But…what is safe in paediatric anaesthesia – we do not know exactly…
5
Do 1 r.ż. mózg rozwija się jedynie pod wpływem
bodźców zewnętrznych
Po 1 r.ż. mózg sam decyduje o znaczeniu
bodźców, rozwija to na co zwraca uwagę, co jest
korzystne dla niego i osoby, sam kontroluje
zdobywanie umiejętności, aż do wykonywania
ich w powtarzalnej formie.
6
Dlaczego mózg dziecka różni się od mózgu dorosłego ?
Why child’s brain differs from adult’s brain?
Gęstość istoty szarej
7
Tworzenie synaps vs utrata synaps jako element dojrzewania mózgu
Synaptogenesis vs synapses lost as a development of the brain
Fale delta
Do 3 roku życia liczba tych połączeń
dochodzi do 15.000 na każdy neuron. Z
czasem liczba synaps spada o połowę.
Fale delta są ściśle powiązane z procesem
eliminowania zbędnych połączeń między
komórkami nerwowym
8
Neurogeneza, mielinizacja, synaptogeneza
Neurogenesis Myelination Synaptogenesis
•
6 m.ż. płodowego
mózg osiąga pełną liczbę neuronów 1,0 x 1012
•
Trzeci trymestr
mielinizacja podwzgórza i jąder podkorowych
•
Okres okołoporodowy
dalszy rozwój i tworzenie się synaps 1,0 x 1014
9
ostatni trymestr ciąży i pierwsze 3 lata życia !!!!
DCX – doublecortin
GAD67 – glutamic acid decarboxylase
10
Science 2016,
SmartTots
Strategies Mitigating Anesthesia-Related NeuroToxicity in Tots
11
12
Andropoulos DB et al. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):905-907.
In Vitro
The only other drugs in clinical use for sedation and anesthesia
that do not cause neurodegeneration in animal models
are opioids and dexmedetomidine,
but these agents are not sufficient for general anesthesia
and do not represent a feasible option by themselves.
13
Andropoulos DB et al. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):905-907.
14
The evidence to support such warning is currently insufficient
and incomplete. Therefore, this FDA warning is not shared by the
European Societies listed below.
Conclusion. There is currently no compelling evidence to
change anaesthetic practice, but anaesthesiologists should
provide adequate information on the risks of avoiding a necessary
intervention/anaesthesia procedure as well as on the potential
risks associated with anaesthetic procedures
15
GAS STUDY
General Anaesthesia
compared
to Spinal Anaesthesia
532 niemowląt
16
17
Wielokrotne znieczulenia są ryzykowne?
Multiple anaesthesia is risky?
The child behavior checklist
(CBCL) 11⁄
2-5 years and Diagnostic
Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM) oriented scale.
Bakri MH et al. Behavioral and emotional effects of repeated general anesthesia in young children. Saudi J Anaesth 2015;9:161-18
6.
Anaesthetic-Induced Developmental Neurotoxicity (AIDN)
19
20
Neurotoksyczność – czynniki zależne od leku
Neurotixicity depends on the drug
 czas ekspozycji
 stężenie leku
stopień zaawansowania rozwoju OUN w 1-3 r.ż.
współistniejące zaburzenia/wady wrodzone OUN
 wielokrotność ekspozycji
21
Różne receptory i ich ligandy
Receptors and their ligands
Receptory:
1. pentamerowe:
nikotynowy (Ach)
GABAA
glicynowy
serotoninowy (5-HT3)
2. jonotropowe glutaminergiczne
NMDA, AMPA i kainianowe
leki zwiotczające
większość anestetyków, benzodiazepiny
anestetyki wziewne
ondansetron, ale też propofol
podtlenek azotu, ksenon, ketamina
3. jonotropowe purynergiczne pentobarbital
4. receptory związane z białkiem G (GPCR)
dla wszystkich receptorów adrenergicznych, muskarynowych, cholinergicznych i
opioidowych
22
Uszkodzenie neuronów związane jest z receptorami GABAA i NMDA
Neurotoxicity is related with GABAA i NMDA
Lek
GABAA agonista
NMDA antagonista
Sewofluran
+
+
Desfluran
+
+
Izofluran
+
+
Podltenek azotu
+
+
Anestetyk
wziewny
Anestetyk dożylny
propofol
+
ketamina
+
tiopental
+
eomidat
+
midazolam
+
Analgetyki
opioidowe
BDNF
morfina
+
fentanyl
+/-
metadon
+
wodzian chloralu
+
apoptoza
+
23
Fizjologia receptora GABA w niedojrzałym mózgu
GABA receptor in developing brain of the child
24
Fizjologia receptora GABA w niedojrzałym mózgu
GABA receptor in developing brain of the child
25
DFGABA- driving force
Atosiban
26
Badania eksperymentalne i kliniczne
AIDN
27
Anesthesia Induced Developmental Neurotoxicity (AIDN)
Patomechanizmy AIDN
•
Apoptoza
•
Uszkodzenie mitochondriów – uwalnianie ROS
•
Zaburzenia homeostazy Ca2+
•
Neurozapalenie, cytokiny prozapalne
•
BDNF (Brain-derived Neurotrophic Factor)
•
Zmniejszenie aktywności kinazy p-ERK(extracellular regulating kinase)
•
Zaburzenia aktywności HIF-1alfa (Hypoxia inducible factor-1 alfa)
Zhou, Z.W.; et al.. The glutaminergic, GABAergic, dopaminergic but not cholinergic neurons are susceptible
to anaesthesia-induced cell death in the rat developing brain. Neuroscience 2011, 174, 64–70.
Zhang, Y et al Anesthetics isoflurane and desflurane differently affect mitochondrial function, learning,
and memory. Ann. Neurol. 2012, doi:10.1002/ana.23536.
Sinner, B et al. The toxic effects of S (+)-ketamine on differentiating neurons in vitro as a consequence of suppressed
neuronal Ca2+ oscillations. Anesth. Analg. 2011, 113, 1161–1169
Wu, X et al.The inhalation anesthetic isoflurane increases levels of proinflammatory TNF-[alpha], IL-6, and IL-1[beta].
Neurobiol. Aging. 2010, 33, 1364–1378
Lemkuil, B.P et al. Isoflurane neurotoxicity is mediated by p75NTR-RhoA activation and actin depolymerization.
Anesthesiology 2011, 114, 49–57
Wang, Y et al. Chronic exposure of gestation rat to sevoflurane impairs offspring brain development. Neurol. Sci. 2012,
33, 535–544
Jiang, H.et al. Hypoxia inducible factor-1α is involved in the neurodegeneration induced by isoflurane in the brain of
neonatal rats. J. Neurochem. 2012, 120, 453–460
28
29
Xi Lei et al. Brain. Int. J. Mol. Sci. 2012
30
https://pl.wikipedia.org/wiki
Encefalizacja
Encephalization
Współczynnik encefalizacji
Człowiek 7 > Delfin 4 > Szympans 2.5
31
Okres wrażliwości - dojrzewanie mózgu
okres rozwoju mózgu
o podwyższonym
ryzyku wystąpienia zmian
neurodegeneracyjnych
(synaptogeneza i mielinizacja)
Alicja Bartkowska-Śniatkowska et al. Do we really know the pharmacodynamics of anaesthetics used in newborns, infants
and children? A review of the experimental and clinical data on neurodegeneration? Anest. Intens. Ter. 2014;46:111-118
32
Badania eksperymentalne – gryzonie
Experiemental trials - rodents
1.
Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, , Vockler J, Dikranian K, Tenkova TI, Stefovska V, Turski L, Olney JW.
6 godzinne
działanie
Blockade of NMDA
receptors
and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science 1999
N2O
brak apoptozy
2.
Vesna Jevtovic-Todorovic, Richard E. Hartman, Yukitoshi Iz. Early Exposure to Common Anesthetic Agents
Midazolam
apoptozy Rat Brain and Persistent Learning Deficits,
Causes Widespread Neurodegeneration in thebrak
Developing
The Journal of Neuroscience 2003
Izofluran
apoptoza zależna od dawki
3.
Fredriksson A, Archer T, Alm H, Torsten Gordh, Per Eriksson. Neurofunctional deficits and potentiated
Midazolam
+ Izofluran
>
Izofluran
apoptosis
by neonatal NMDA antagonist
administration.
Behav Brain Res 2004
4.
Bercker S, Bert B, Bittigau P, Felderhoff-Müser U, Bührer C, Ikonomidou C, et al. Neurodegeneration in
Midazolam
+ rats
Izofluran
+ N2O
zaawansowana
newborn
following
propofol and sevoflurane
anesthesia.apoptoza
Neurotox Res 2009;16:140-7
hipokamp
33
Badania eksperymentalne - myszy
Experimental trials - mouses
Ge Liand MD et al. Isoflurane Causes Greater Neurodegeneration than an Equivalent Exposure of Sevoflurane in the Developing Brain34
of
Neonatal Mice. Anesthesiology. 2010 Jun; 112(6): 1325–1334.
Testy uczenia się i zapamiętywania
Learning and memory
Charles V Vorhees and Michael T Williams. Morris water
maze: procedures for assessing spatial and related forms of 35
learning and memory. Nat Protoc. 2006; 1(2): 848–858
Badania eksperymentalne – małpki
Experimental trials - monkeys
 Zou X, Liu F, Zhang X, Patterson TA, Callicott R, Liu S, et al. Inhalation anesthetic-induced neuronal damage in
the developing rhesus monkey. Neurotoxicol Teratol 2011
 Paule MG, Li M, Allen RR, Liu F, Zou X, Hotchkiss C, et al. Ketamine anesthesia during the first week of life can
cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys. Neurotoxicol Teratol 2011
Izofluran przez 5 godzin, stęż. 3 x MAC
W 10 miesiącu życia pojawiły się różnice
w szybkości uczenia się i motywacji
36
Badania kliniczne – noworodki
Clinial trials - infants
•
Sprung J, Flick RP, Wilder RT et al. Anesthesia for Cesarean Delivery and Learning
Disabilities in a Population-Based Birth Cohort. Anesthesiology 2009
Intravenous agents*
Sodium
Thiopental
Ketamine
N
189
(%)
(96%)
2
(1%)
Enflurane
15
(8%)
Halothane
105
(53%)
Isoflurane
6
(3%)
Methoxyflurane
42
Inhalational agents
Nitrous Oxide
N = 5320
191
(21%)
(97%)
37
Badania kliniczne – dzieci 1-3 r.ż.
(potwierdzenie zaburzeń neurologicznych)
Clinial trials – children 1-3 yrs
 Wilder RT., Flick RP, Sprung J. Early Exposure to Anesthesia and Learning
Disabilities in a Population-based Birth Cohort, Anesthesiology 2009
Characteristic
N (%)
N-593
Variable
N (%)
Inhalational agents
ASA physical status‡
1
438 (73.9)
2
124 (20.9)
3
24 (4.0)
4
7 (1.2)
Age at first exposure, years
<1
195 (32.9)
1
155 (26.1)
2
131 (22.1)
3
112 (18.9)
Anesthetic exposures (N)
1
449 (75.7)
2
100 (16.9)
3–4
31 (5.2)
5–9
8 (1.3)
10 or more
5 (0.8)
Duration of anesthesia,
minutes†
Mean ± SD
125 ± 227
Median (IQR)
75 (45, 120)
Isoflurane
17 (1.9)
Halothane
769 (87.9)
Enflurane
14 (1.6)
5357 dzieci,
593 znieczulenie
poniżej 4 r.ż.
Intravenous agents
Sodium Thiopental
46 (5.3)
Etomidate
5 (0.6)
Ketamine
77 (8.8)
Other
32 (3.7)
Nitrous Oxide
793 (90.7)
Diazepam
12 (1.4)
38
Pre-treatment
Post-treatment
39
Ulbrich F et al. Eur J Anaesthesiol 2016
Deksmedetomidyna
Dexmedetomidine
•
Sanders RD, Xu J, Shu Y et al. Dexmedetomidine attenuates isoflurane-induced
neurocognitive impairment in neonatal rats. Anestehsiology 2009
Metodologia
AIR lub 0,75% Izo + 0,25% O2
I. Nacl
II. Dex
1,10, 25 ug/kg
III Dex
25 ug/kg + Atipemazol 500 ug/kg
Czas 0, 2, 4 godz.
Wzrost aktywności komórkowych kaspaz
Kora mózgowa
Hipokamp
Wzgórze
Prawdopodobny mechanizm
•Aktywacja endogennego alfa2noradrenergicznego systemu, łączącego się
z aktywacją szlaku i czynnika pERK-Bcl-2,
hamującego apoptozę neuronów.
•Jednakże aktywacja innego podtypu
receptora imidazolowego może powodować
brak regulacji pERK i alternatywny
mechanizm działania neuroprotekcyjnego
40
Deksmedetomidyna vs Leukocyty
Dexmedetomidine vs leukocytes
41
Miranda M et al. Anesthesiology 2014
Acetaminofen może zmniejszać zaburzenia kognitywne poprzez protekcyjne
działanie na hipokamp, który jest szczególnie wrażliwy jest na działanie
peroksydaz, nadtlenków, powstałych wskutek stresu oxydacyjnego.
42
Melatonina
Melatonin
melatonina
melatonina
melatonina
melatonina
43
Postępowanie anestezjologiczne i chirurgiczne
Surgical and anaesthesia strategies
•
Zminimalizować uraz operacyjny i anestetyczny
•
Skrócić czas operacji i znieczulenia
•
Odroczyć znieczulenie i operację u najmniejszych pacjentów (do 3 r.ż)
•
Nie stosować jednocześnie różnych leków o tym samym potencjale neurotoksycznym
(„Multimodal anesthesia” – nie)
•
Stosować leki o jak najmniejszym potencjale neurodegeneracyjnym
(delsmedetomidyna, acetaminofen)
44
Dodatkowe metody
Additional methods
•
Neurobehawioralna rehabilitacja
•
Erytropoetyna
stymuluje uwalnianie neurotransmiterów wspomagających synaptogenezę i regenerację neuronów
•
Hartowanie, czyli tzw. preconditioning anestetyki wziewne
•
Witaminy
B1-antyzapalne, C-antyoksydacyjne, D3-przeciwapoptotyczne
•
Lit-hamuje apoptozę w min. hipokampie
•
ADNP (Activity-Dependent Neuroprotective Protein) zmniejsza skutki niedokrwienia-reperfuzji
•
Melatonina i Acetyl-L-karnityna - antyoksydacyjne działanie
45
Strategie pozafarmakologiczne
Non-Pharmacological strategies
•
Minimalizacja przedoperacyjnego lęku dzieci
•
Minimalizacja przedoperacyjnego lęku rodziców
•
Łagodna – nie „sztormowa” indukcja znieczulenia
•
Unikanie benzodiazepin w przedoperacyjnie
46
Kain ZN et al. Anesthesiology 1999
Music, brain
Muzyka neuronów
Neuron’s music
Ćwiczenie umysłu
Brain training
47
Dziękuję za uwagę
Thank You for Your attention
48