Levetiracetam: PSUSA/00001846/201511 Regulatory outcome

Aneks I
Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia
(pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu
1
Wnioski naukowe
Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie
(PSUR) dotyczących substancji lewetyracetam, wnioski naukowe przyjęte przez komitet CHMP są
następujące:
Ostre uszkodzenie nerek
Po analizie sprawozdania oceniającego sygnał (ang. Signal Assessment Report, SSAR), podmiot
odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu oryginalnego, potwierdził
możliwy związek pomiędzy lewetyracetamem i ostrym uszkodzeniem nerek. W związku z tym „ostre
uszkodzenie nerek” należy dodać do informacji o produkcie dla wszystkich produktów zawierających
lewetyracetam, w sekcji „Zaburzenia nerek i dróg moczowych” w klasyfikacji układów i narządów
MedDRA (częstość „rzadko”) oraz w części dotyczącej ostrzeżeń.
Rabdomioliza/ wzrost stężenia fosfokinazy kreatynowej
W okresie objętym raportem wydano cztery doniesienia kazuistyczne (z których 2 zostały
opublikowane), opisujące bardzo prawdopodobny związek przyczynowo skutkowy dotyczący
rabdomiolizy w związku ze stosowaniem lewetyracetamu. Analiza statystyczna danych z bazy
EudraVigilance w oparciu o proporcjonalny stosunek zgłaszania (ang. Proportional Reporting Ratio,
PRR) była istotna dla tego sygnału. W związku z tym, w przypadku wszystkich produktów zawierających
lewetyracetam, podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu powinny
dodać w charakterystykach produktu leczniczego działanie niepożądane „rabdomioliza” do „Zaburzeń
mięśniowo-szkieletowych i tkanki łącznej” w klasyfikacji układów i narządów MedDRA (częstość
„rzadko”). Ponadto, ponieważ jest ono związane z rabdomiolizą, do „Zaburzeń mięśniowo-szkieletowych
i tkanki łącznej” MedDRA należy dodać działanie niepożądane „wzrost stężenia fosfokinazy
kreatynowej” (częstość „rzadko”).
Encefalopatia
Raport o bezpieczeństwie przygotowany przez podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na
dopuszczenie do obrotu produktu oryginalnego zawierał opis kilku przypadków silnie sugerujących
istnienie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy lewetyracetamem i encefalopatią. Statystyczna
analiza dysproporcjonalności własnej bazy danych, przeprowadzona przez podmiot odpowiedzialny
posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu oryginalnego, sugerowała sygnał
bezpieczeństwa dotyczący „encefalopatii” związanej z lewetyracetamem. Ten sygnał statystyczny został
także potwierdzony w bazie EudraVigilance, w oparciu o analizę PRR. W związku z powyższym
uzasadnione wydaje się być odnotowanie w charakterystykach produktu leczniczego dla wszystkich
produktów zawierających lewetyracetam, że przypadki „encefalopatii” obserwowano rzadko.
W kontekście danych przedstawionych w PSUR, komitet PRAC uważa, że wprowadzenie zmiany do
charakterystyki produktu leczniczego w przypadku produktów leczniczych zawierających lewetyracetam
jest uzasadnione.
Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi komitetu PRAC.
Podstawy zmiany warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu
Na podstawie wniosków naukowych dotyczących substancji lewetyracetam komitet CHMP uznał, że
bilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego zawierającego (produktów leczniczych
zawierających) substancję czynną lewetyracetam pozostaje niezmieniony, pod warunkiem
wprowadzenia proponowanych zmian do druków informacyjnych.
Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu.
2
Aneks II
Zmiany w drukach informacyjnych produktów leczniczych
dopuszczonych do obrotu w drodze procedur narodowych
3
Zmiany, które należy wprowadzić w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu
Leczniczego (nowy tekst został podkreślony i pogrubiony, usunięty tekst został przekreślony)
•
Punkt 4.4
Należy dodać następujące ostrzeżenie dotyczące ostrego uszkodzenia nerek:
Ostre uszkodzenie nerek
Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z
czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.
Należy dodać następujące ostrzeżenie dotyczące zaburzeń składu krwi (dyskrazji):
Liczba krwinek
Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza,
leukopenia, małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu,
występujące głównie na początku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów
znacznie osłabionych, z gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia
krwi (patrz punkt 4.8).
•
Punkt 4.8
Należy dodać następujące działania niepożądane:
-
rabdomioliza do „Zaburzeń mięśniowo-szkieletowych i tkanki łącznej” wg MedDRA (częstość
„rzadko”). Proponuje się dodanie przypisu podkreślającego, że częstość występowania jest
znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami nie pochodzącymi z Japonii.
-
zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi do „Zaburzeń
mięśniowo-szkieletowych i tkanki łącznej” wg MedDRA (częstość „rzadko”). Proponuje się
dodanie przypisu podkreślającego, że częstość występowania jest znacząco większa u
Japończyków, w porównaniu z pacjentami nie pochodzącymi z Japonii.
-
ostre uszkodzenie nerek do „Zaburzeń nerek i dróg moczowych” w klasyfikacji układów i
narządów wg MedDRA (częstość „rzadko”)
-
encefalopatia (nie wymieniona jako osobne działanie niepożądane w tabeli w punkcie 4.4, ale
jako przypis pod tabelą).
Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
ostre uszkodzenie
nerek
wysypka
łysienie, wyprysk,
świąd
Zaburzenia
mięśniowo-szkieletowe
i tkanki łącznej
Zaburzenia ogólne i
stany w miejscu
podania
Urazy, zatrucia i
powikłania po
zabiegach
(na końcu tabeli):
osłabienie mięśni,
ból mięśni
astenia/zmęczenie
urazy
4
martwica
toksyczno-rozpływna
naskórka, zespół
Stevensa-Johnsona,
rumień
wielopostaciowy
rabdomioliza i
zwiększenie
aktywności
fosfokinazy
kreatynowej we
krwi*
* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z
pacjentami nie pochodzącymi z Japonii.
Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. Te działania
niepożądane zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku
miesięcy) i były odwracalne po przerwaniu leczenia.
Zmiany, które należy wprowadzić w odpowiednich punktach Ulotki dołączonej do
opakowania (nowy tekst został podkreślony i pogrubiony, usunięty tekst został przekreślony)
Należy uaktualnić punkt 4 ulotki dołączonej do opakowania, dodając działania niepożądane takie jak:
ostre uszkodzenie nerek, encefalopatia, rabdomioliza i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej
we krwi. Dodatkowo punkt został dostosowany zgodnie z najnowszym wzorcem QRD dla działań
niepożądanych: obrzęk naczynioruchowy, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi –
(zespół DRESS, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna
naskórka.
Punkt 4: Możliwe działania niepożądane
Należy niezwłocznie poinformować lekarza lub skontaktować się z najbliższym szpitalnym
oddziałem ratunkowym (SOR) jeśli u pacjenta wystąpią:
•
osłabienie, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu, ponieważ te objawy mogą
oznaczać ciężką reakcję alergiczną (anafilaksja);
•
obrzęk twarzy, ust, języka i gardła (obrzęk Quinckego);
•
objawy grypopodobne i wysypka na twarzy a następnie na całym ciele, przebiegająca z
wysoką temperaturą, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych obserwowana w
badaniach krwi, zwiększenie liczby niektórych białych krwinek (eozynofilia) oraz
powiększenie węzłów chłonnych (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami
układowymi - zespół DRESS);
•
objawy takie jak zmniejszone oddawanie moczu, zmęczenie, nudności, wymioty,
splątanie i obrzek nóg, kostek lub stóp, gdyż może to być oznaka nagłego pogorszenia
czynności nerek;
•
wysypka na skórze, która może prowadzić do powstawania pęcherzy i wyglądać jak małe
tarcze strzelnicze (ciemny punkt otoczony jaśniejszym obszarem i ciemnym kręgiem
dookoła) (rumień wielopostaciowy);
•
rozległa wysypka z pęcherzami i złuszczającą się skórą, występująca głównie w okolicy
ust, oczu, nosa i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona);
•
cięższa postać wysypki powodująca złuszczanie skóry z ponad 30% powierzchni ciała
(martwica toksyczno-rozpływna naskórka);
•
oznaki poważnych zmian psychicznych, lub zauważenie u pacjenta oznak dezorientacji,
niepamięci (utraty pamięci), zaburzeń pamięci (zapominanie), zaburzeń zachowania lub
innych objawów neurologicznych, w tym niezamierzonych lub niekontrolowanych
ruchów. Mogą to być objawy encefalopatii.
(…)
Rzadko: mogące wystąpić u 1 do 10 na 10 000 pacjentów
•
zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby;
•
nagłe pogorszenie czynności nerek;
•
wysypka na skórze, która może powodować powstawanie pęcherzy i wyglądać jak małe tarcze
strzelnicze (ciemny punkt otoczony jaśniejszym obszarem i ciemnym kręgiem dookoła) (rumień
wielopostaciowy), rozległa wysypka z pęcherzami i złuszczającą się skórą, występująca głównie w okolicy
5
ust, oczu, nosa i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona), i cięższa postać wysypki powodująca
złuszczanie skóry z ponad 30% powierzchni ciała (martwica toksyczno-rozpływna naskórka).
•
rabdomioliza (rozpad mięśni prążkowanych) i związane z tym zwiększenie aktywności
fosfokinazy kreatynowej we krwi. Występowanie jest istotnie częstsze u Japończyków w
porównaniu z innymi pacjentami (nie pochodzącymi z Japonii).
6