Lympreva, INN-dasiprotimut-t
advertisement
Aneks I Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję Leków Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej produktu Lympreva Lympreva to idiotyp immunoglobulin autologicznych (Id) stanowiący aktywny produkt do stosowania w immunoterapii w celu stymulacji reakcji układu odpornościowego przeciwko Id, antygenowi powierzchniowemu swoistemu dla nowotworu, powodujący lizę komórek nowotworowych i eliminację pozostałych komórek chłoniaka grudkowego (ang. follicular lymphoma, FL). Kwestie jakości W chwili wydania opinii nie rozwiązano kilku głównych zastrzeżeń wyrażonych w części dokumentacji dotyczącej jakości. Nadal nierozwiązane pozostają kwestie krytyczne dla tego typu produktu leczniczego i procesu wytwarzania go. Ze względu na właściwości substancji czynnej, ograniczoną wielkość partii (około 20–30 fiolek) oraz fakt, że każda partia jest swoista dla pacjenta w odniesieniu do immunoglobulin autologicznych, odpowiednia kontrola nad produktem leczniczym i procesem wytwarzania jest kluczowa, a nie została wykazana. Ponadto nie wykazano w dostatecznym stopniu jakości ani kontroli krytycznego produktu pośredniego — białka KLH (ang. keyhole limpet haemocyanin), immunogennego białka nośnikowego skoniugowanego z białkiem idiotypowym. Krytyczne atrybuty jakościowe powinny mieścić się w zakresie charakterystyki produktu pomimo dużych różnic w uzysku spowodowanych zmiennością między partiami. Nie zostało to wykazane, podobnie jak to, że eliminacja/inaktywacja wirusów i postępowanie aseptyczne mogą być uznane za dopuszczalne z punktu widzenia bezpieczeństwa. Testy służące ocenie, zwłaszcza dotyczące parametrów krytycznych, takich jak stopień skoniugowania (białka idiotypowego z białkiem KLH), nie zostały odpowiednio zbadane pod względem ich przydatności w zamierzonym celu. Porównywalność procesu stosowanego w przypadku materiału do badań klinicznych z procesem produkcyjnym nie została dotąd dowiedziona. Kwestia zanieczyszczeń związanych z procesem produkcji, a także ich eliminacji lub kontroli w celu uzyskania bezpiecznego produktu leczniczego nie została rozwiązana w wystarczającym stopniu. Nie dostarczono naukowo potwierdzonych danych dotyczących stabilności, których celem byłoby zapewnienie jakości produktu leczniczego podczas przechowywania i okresu ważności. Produkt leczniczy jest podawany wraz z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (ang. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) w jednej strzykawce, co wymaga badań dotyczących zgodności w celu zapewnienia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawanego roztworu. Nie dostarczono wyników badań dotyczących zgodności. Kwestie skuteczności Dostarczono dane z jednego głównego badania III fazy (BV301) mającego na celu poprawę skuteczności klinicznej produktu Lympreva w leczeniu chłoniaka nieziarniczego jako terapii konsolidacyjnej po uzyskaniu całkowitej remisji dzięki terapii indukcyjnej. W badaniu głównym średni czas przeżycia wolny od objawów choroby (ang. disease-free survival, DFS) wynosił 46,0 miesięcy w przypadku pacjentów z grupy przyjmującej czynny lek w porównaniu z 30,6 miesiąca w przypadku pacjentów z grupy kontrolnej (HR = 0,029, 95% CI [0,35, 0,95] (wartość p w teście logarytmicznym rang = 0,029). Jednak ta różnica w DFS pomiędzy obiema grupami była ograniczona do podgrupy zaszczepionej, a w obliczeniach uwzględniono wyłącznie tych pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź na leczenie/ niepotwierdzona pełna odpowiedź na leczenie po indukcji PACE (cisplatyna, adriamycyna, cyklofosfamid, etopozyd) i których poddano randomizacji do szczepienia aktywnego lub kontrolnego. W trakcie procedury wnioskodawca przedłożył nową analizę przedstawiającą wszystkie zdarzenia zarejestrowane w populacji ITT. W nowej analizie DFS korzyści obserwowane u pacjentów w grupie szczepionej szczepionką aktywną były znacznie mniejsze. Ponadto w wielu przebadanych podgrupach, w których wcześniej zaobserwowano istotne różnice w DFS pomiędzy grupą badaną i kontrolną, po nowej analizie DFS różnice nie były już istotne. Dodatkowo stosunek korzyści do ryzyka stosowania intensywnej chemioterapii indukcyjnej (PACE) niezbędnej do wywołania pełnej odpowiedzi na leczenie w chłoniaku grudkowym przed szczepieniem nie został porównany ze standardowym postępowaniem w leczeniu w momencie rozpoczęcia badań i współczesnymi terapiami pierwszego rzutu w leczeniu chłoniaka grudkowego, zwłaszcza w odniesieniu do stosowania przeciwciał skierowanych przeciwko białku CD20, co stanowi podstawę bieżącej praktyki klinicznej. W związku z tym brakuje danych wykazujących skuteczność kliniczną leku dazyprotimut-T w leczeniu chłoniaka grudkowego w porównaniu z bieżącą praktyką kliniczną. Nie ma także ustalonej metodologii, za pomocą której można ocenić istotne klinicznie działanie szczepienia produktem dazyprotimut, np. po indukcji za pomocą terapii innych niż PACE. CHMP uznał więc, że skuteczność kliniczna produktu Lympreva nie została ustalona w odniesieniu do wskazań dotyczących stosowania leku w docelowej grupie pacjentów. Kwestie bezpieczeństwa Choć zdarzenia ≥3. stopnia odnotowano u 30% pacjentów w całej grupie, której podano aktywną szczepionkę, i wystąpiły ciężkie zdarzenie niepożądane, liczba przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane była mała (1 lub 2 pacjentów w badaniu BV301 i nikt w badaniu NCI 1033), a żaden pacjent nie zmarł z ich powodu. W związku z tym toksyczność związana z aktywną szczepionką została uznana za zasadniczo możliwą do kontrolowania klinicznie. Podstawy decyzji odmownej Zważywszy, że 1. jakość krytycznego produktu pośredniego, białka KLH, nie była dostatecznie zapewniona. Punkt Wspólnego Dokumentu Technicznego dotyczący białka KLH został uznany za błędny i niekompletny. Głównym problemem był brak walidacji procesu; 2. w procesie wytwarzania brakowało pełnej walidacji procesu i wystarczającej kontroli nad obciążeniem biologicznym; 3. dane dotyczące eliminacji i inaktywacji wirusów w procesach związanych z przeciwciałami IgM i IgG były niewystarczające i w związku z tym nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków w kwestii bezpieczeństwa wirusologicznego; 4. nie wykazano porównywalności pomiędzy materiałem z procesu produkcyjnego wykorzystywanego jako partie do badań klinicznych i materiałem z procesu produkcyjnego do celów handlowych, ponieważ badania były niekompletne; 5. zanieczyszczenia związane z procesem produkcji nie są dostatecznie kontrolowane, ponieważ nie określono specyfikacji zawierającej rzeczywiste limity ani nie poddano walidacji metod analitycznych służących ich ustaleniu; 6. dane w charakterystyce są niepełne, a kilka testów przeprowadzonych w celu ustalenia charakterystyki nie zostało zakwalifikowanych; 7. krytyczne atrybuty jakościowe powinny mieścić się w zakresie charakterystyki produktu pomimo dużych różnic w wydajności spowodowanych zmiennością między partiami, a nie zostało to wykazane; 8. stabilność: nie wykazano stabilności partii przeciwciał IgM i IgG w okresie przechowywania. Ponadto nie wykazano stabilności produktu leczniczego wytworzonego w procesie produkcyjnym do celów handlowych; 9. nie wykazano zgodności produktu w odniesieniu do instrukcji stosowania i obchodzenia się w proponowanej charakterystyce produktu leczniczego (jednoczesne podawanie produktu Lympreva i czynnika GM-CSF w jednej strzykawce; okres przechowywania po pierwszym użyciu); 10. istnieją znaczne i nierozwiązane obawy dotyczące planu badania głównego BV301. Analizy wyników w zakresie skuteczności nie wykazały dostatecznie skuteczności produktu ani nie uzasadniają przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; 11. nie wykazano skuteczności klinicznej produktu Lympreva w leczeniu chłoniaka grudkowego po indukcji przeciwciałami skierowanymi przeciwko białku CD20, która jest podstawą bieżącej praktyki klinicznej, CHMP stwierdza, że zgodnie z art. 12 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 jakość i skuteczność wyżej wymienionego produktu leczniczego nie zostały wykazane w sposób właściwy ani wystarczający. Z tego względu CHMP zaleca odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla produktu Lympreva.
