SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
advertisement
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azithromycin-ratiopharm 500, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum) w postaci azytromycyny jednowodnej. Pełna wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem dzielącym z obu stron. Tabletka powlekana może być dzielona na połowy. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Azytromycyna jest wskazana w następujących zakażeniach spowodowanych przez bakterie wrażliwe na azytromycynę: – – – – – zakażenia dolnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie oskrzeli oraz lekkie lub umiarkowanie ciężkie pozaszpitalne zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie zatok, zapalenie gardła i zapalenie migdałków, ostre zapalenie ucha środkowego, zakażenia skóry i tkanek miękkich, niepowikłane zapalenia cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis. W leczeniu antybiotykami należy wziąć pod uwagę oporność bakterii oraz oficjalne (lokalne) wytyczne, dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych. 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki powlekane Azithromycin-ratiopharm 500 należy podawać w pojedynczej dawce dobowej. Tabletki można przyjmować razem z posiłkiem lub pomiędzy posiłkami. Czas leczenia w poszczególnych zakażeniach podano poniżej. Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg Całkowita dawka azytromycyny wynosi 1500 mg i jest rozłożona na trzy dni (500 mg raz na dobę). Alternatywnie dawkę można rozłożyć na pięć dni (500 mg raz na dobę pierwszego dnia, a następnie 250 mg raz na dobę). 1(13) W niepowikłanych zapaleniach cewki moczowej i szyjki macicy wywołanych przez Chlamydia trachomatis stosuje się jednorazową dawkę doustną 1000 mg. Młodzież i dzieci o masie ciała poniżej 45 kg U tych pacjentów nie jest wskazane stosowanie leku w postaci tabletek. Można zastosować inną postać farmaceutyczną azytromycyny, np. zawiesinę. Pacjenci w podeszłym wieku Zmiana dawki nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR 10−80 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min) zaleca się ostrożność, gdyż może zwiększyć się narażenie organizmu na lek (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z lekką (stopień A wg klasyfikacji Child-Pough) lub umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Child-Pough) niewydolnością wątroby nie ma konieczności zmiany dawek (patrz punkt 4.4). 4.3. Przeciwwskazania Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na azytromycynę, erytromycynę, którykolwiek z antybiotyków makrolidowych lub ketolidowych, lub jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (wykaz substancji pomocniczych). 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje alergiczne Tak jak w przypadku erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych, rzadko odnotowano ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko zakończone zgonem). Niektóre spośród tych reakcji powodowały nawrót objawów oraz konieczność długotrwałej obserwacji i leczenia. Niewydolność wątroby Ze względu na to, że azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie, należy zachować ostrożność podając ten produkt pacjentom z ciężkimi chorobami wątroby. Po podaniu azytromycyny opisywano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzić do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią takie zaburzenia czynności wątroby, jak szybko rozwijająca się astenia związana z żółtaczką, ciemne zabarwienie moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa, należy przeprowadzić badania (testy) czynności wątroby. Ergotamina U pacjentów otrzymujących pochodne sporyszu może nastąpić szybsze zatrucie alkaloidami sporyszu, jeśli jednocześnie podaje się niektóre antybiotyki makrolidowe. Brak danych dotyczących możliwości interakcji między alkaloidami sporyszu i azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, azytromycyny i pochodnych sporyszu nie należy podawać równocześnie. Nadkażenia Należy zwracać uwagę na ewentualne objawy nadkażeń spowodowanych przez niewrażliwe na azytromycynę patogeny, takie jak grzyby. W razie wystąpienia nadkażenia może być konieczne przerwanie leczenia azytromycyną i wdrożenie odpowiedniego postępowania. Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego Notowano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile associated diarrhea) podczas stosowania prawie każdego z leków 2(13) przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny. Powikłanie to może przebiegać od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych powoduje zmiany prawidłowej flory okrężnicy, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. Bakterie te wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, ponieważ zakażenia te mogą być oporne na leczenie przeciwbakteryjne i może być konieczne wycięcie okrężnicy. Możliwość CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta, u którego po zastosowaniu antybiotyku wystąpiła biegunka. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ notowano występowanie CDAD po upływie ponad dwóch miesięcy od podania produktów przeciwbakteryjnych. Niewydolność nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <10 ml/min) obserwowano zwiększenie o 33% ogólnoustrojowego narażenia na działanie azytromycyny (patrz punkt 5.2). Wydłużenie odstępu QT Podczas leczenia innymi makrolidami obserwowano wydłużenie się repolaryzacji serca i odstępu QT, wpływające na ryzyko zaburzeń rytmu serca i torsades de pointes. Nie można całkowicie wykluczyć podobnego działania azytromycyny u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wydłużonej repolaryzacji serca (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów: – z wrodzonym lub udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT; – równocześnie otrzymujących inne substancje czynne, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne z klas IA i III, cyzapryd i terfenadyna; – z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza w przypadkach hipokalemii i hipomagnezemii; – z klinicznie istotną bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca. Miastenia Odnotowano zaostrzenie objawów miastenii i pojawienie się zespołu miastenii u pacjentów otrzymujących azytromycynę (patrz punkt 4.8). 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki zobojętniające kwas żołądkowy W badaniach wpływu leków zobojętniających na farmakokinetykę jednocześnie podawanej azytromycyny nie zaobserwowano żadnych szczególnych zmian biodostępności, choć maksymalne stężenie azytromycyny w osoczu zmniejszyło się o około 25%. Zaleca się przyjmowanie azytromycyny co najmniej 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po zastosowaniu leków zobojętniających. Cetyryzyna U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny i cetyryzyny w dawce 20 mg w stanie stacjonarnym wywołało interakcji farmakokinetycznych ani istotnych zmian w odstępie QT. Didanozyna (dideoksyinozyna) Po porównaniu z placebo wydaje się, że jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg/dobę i didanozyny w dawce 400 mg/dobę u 6 osób z rozpoznanym zakażeniem HIV nie wpływa na farmakokinetykę didanozyny w stanie stacjonarnym. Digoksyna Notowano u niektórych pacjentów, że niektóre antybiotyki makrolidowe osłabiają metabolizm digoksyny poprzez wpływ na florę jelitową. Jeśli więc pacjent stosuje jednocześnie azytromycynę (lub podobny antybiotyk azalidowy) i digoksynę, należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia się stężenia digoksyny. 3(13) Zydowudyna Pojedyncze dawki 1000 mg oraz wielokrotne dawki 1200 mg lub 600 mg azytromycyny wywierają niewielki wpływ na farmakokinetykę zydowudyny lub jej glukuronidowego metabolitu bądź też na ich wydalanie z moczem. Jednakże podawanie azytromycyny zwiększyło stężenia fosforylowanej zydowudyny - czynnego klinicznie metabolitu, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niejasne, jednak może ona być korzystna dla pacjentów. Azytromycyna nie wchodzi w istotne interakcje poprzez układ wątrobowego cytochromu P450. Uważa się, że nie wchodzi ona w interakcje farmakokinetyczne, obserwowane dla erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych. Indukcja lub inaktywacja wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks metabolitów cytochromu nie zachodzi w przypadku azytromycyny. Alkaloidy sporyszu Ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem nie zaleca się jednoczesnego stosowania azytromycyny i pochodnych alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.4). Cytochrom P450 Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy azytromycyną a wymienionymi poniżej lekami, które są w istotnym stopniu metabolizowane za pośrednictwem cytochromu P450. Atorwastatyna Jednoczesne podawanie atorwastatyny (w dawce 10 mg na dobę) i azytromycyny (w dawce 500 mg na dobę) nie prowadziło do zmiany stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie próby zahamowania reduktazy HMG-CoA). Karbamazepina W badaniu interakcji farmakokinetycznej u zdrowych ochotników nie obserwowano żadnego istotnego wpływu azytromycyny na stężenia stosowanej jednocześnie karbamazepiny lub jej aktywnego metabolitu w osoczu. Cymetydyna W badaniu farmakokinetycznym oceniano wpływ pojedynczej dawki cymetydyny na farmakokinetykę azytromycyny. Nie obserwowano żadnych odchyleń parametrów farmakokinetycznych azytromycyny, jeśli cymetydynę podano 2 godziny przez podaniem azytromycyny. Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny W badaniu interakcji farmakokinetycznych podawanie azytromycyny nie powodowało zmiany działania przeciwzakrzepowego warfaryny zastosowanej w pojedynczej dawce 15 mg u zdrowych ochotników. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki nasilenia działania przeciwzakrzepowego po jednoczesnym podaniu azytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego tego zjawiska, należy zwrócić uwagę na właściwą częstość kontrolnych oznaczeń czasu protrombinowego podczas stosowania azytromycyny u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Cyklosporyna W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawano doustnie azytromycynę w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni, a następnie cyklosporynę w pojedynczej dawce doustnej 10 mg/kg mc., stwierdzono istotne zwiększenie Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie azytromycyny i cyklosporyny, należy monitorować stężenia cyklosporyny i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Efawirenz Jednoczesne podawanie azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i efawirenzu w dawce 400 mg na dobę przez 7 dni nie spowodowało istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. 4(13) Flukonazol Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wpłynęło na parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu. Całkowite narażenie na działanie azytromycyny i jej okres półtrwania nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu. Jednakże obserwowano nie mające znaczenia klinicznego zmniejszenie się wartości Cmax (18%). Indynawir Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wywierało istotnego statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobę przez 5 dni. Metyloprednizolon W badaniach interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne metyloprednizolonu. Midazolam U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni nie wywarło istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne midazolamu podawanego w pojedynczej dawce 15 mg. Nelfinawir Jednoczesne podawanie azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razy na dobę) prowadzi do zwiększenia stężenia azytromycyny. Nie obserwowano istotnych działań niepożądanych i nie była konieczna zmiana dawki. Ryfabutyna Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie miało wpływu na stężenia w osoczu żadnej z tych substancji czynnych. U osób, u których zastosowano jednoczesne leczenie azytromycyną i ryfabutyną obserwowano neutropenię. Chociaż występowanie neutropenii było związane ze stosowaniem ryfabutyny, nie potwierdzono związku przyczynowego z jednoczesnym stosowaniem obu produktów. Syldenafil U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Terfenadyna W badaniach farmakokinetycznych nie uzyskano dowodów istnienia interakcji pomiędzy azytromycyną a terfenadyną. Opisywano rzadkie przypadki, w których nie można było całkowicie wykluczyć możliwości interakcji obu produktów. Jednakże nie ma wyraźnych dowodów na występowanie takich interakcji. Teofilina Nie ma dowodów na występowanie klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania azytromycyny i teofiliny zdrowym ochotnikom. Triazolam W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w l. dniu i 250 mg w 2. dniu oraz triazolamu w dawce 0,125 mg w 2. dniu nie wywarło istotnego wpływu na którykolwiek z parametrów farmakokinetycznych triazolamu, w porównaniu do triazolamu podawanego z placebo. Trimetoprym i sulfametoksazol Jednoczesne stosowanie trimetoprymu i sulfametoksazolu (w dawkach 160 mg i 800 mg) przez 7 dni wraz z azytromycyną w dawce 1200 mg w 7. dniu nie miało wpływu na jej maksymalne stężenia, 5(13) całkowite narażenie na działanie leku i wydalanie nerkowe trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Stężenia azytromycyny w osoczu były porównywalne z obserwowanymi w innych badaniach. 4.6. Ciąża i laktacja Badania wpływu azytromycyny na reprodukcję u zwierząt wykazały przenikanie przez łożysko i były przeprowadzone z użyciem dawek sięgających poziomu umiarkowanie toksycznego dla matki. W tych badaniach nie stwierdzono objawów niekorzystnego wpływu azytromycyny na płód (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono jednak odpowiednich, prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Na podstawie badań nad wpływem na reprodukcję u zwierząt nie zawsze można przewidzieć reakcje u ludzi, więc azytromycynę można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych dotyczących przenikania leku do mleka matki. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki, azytromycyny nie należy stosować do leczenia kobiet karmiących piersią, chyba że lekarz uzna, że potencjalna korzyść uzasadnia ryzyko istniejące dla dziecka. 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma dowodów świadczących, że azytromycyna może wpływać u pacjenta na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8. Działania niepożądane W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane stwierdzone w trakcie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu zaznaczono kursywą. Częstość występowania pogrupowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <l/10), niezbyt często (≥1/1000 do <l/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Działania niepożądane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane ze stosowaniem azytromycyny, na podstawie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Działanie niepożądane Częstość Kandydoza, kandydoza jamy ustnej, zakażenia pochwy Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4) Leukopenia, neutropenia Małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna Obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna Jadłowstręt Niezbyt często Nerwowość Pobudzenie Zachowania agresywne, lęk Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezje, zaburzenia smaku Niedoczulica, senność, Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Często 6(13) Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Często Niezbyt często Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne bezsenność Omdlenia, drgawki, nadaktywność psychomotoryczna, zanik węchu, zanik smaku, zaburzenia węchu, miastenia (patrz punkt 4.4) Zaburzenia widzenia Głuchota Zaburzenia słuchu, szumy uszne Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Kołatanie serca Torsades de pointes (patrz punkt 4.4), zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.4), w tym tachykardia komorowa Niedociśnienie Biegunka, ból brzucha, nudności, wzdęcia brzucha Wymioty, niestrawność Zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia Zapalenie trzustki, przebarwienia języka Zapalenie wątroby Zaburzenia czynności wątroby Niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4)**, zapalenie wątroby o piorunującym przebiegu, martwica wątroby, żółtaczka cholestatyczna Wysypka, świąd Zespół Stevensa-Johnsona, nadwrażliwość na światło, pokrzywka Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy Ból stawów Ostra niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek Zmęczenie Ból w klatce piersiowej, obrzęk, złe samopoczucie, osłabienie Zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy 7(13) Częstość nieznana Często Często Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Często Niezbyt często Częstość nieznana Często Częstość nieznana Często Niezbyt często Często Niezbyt często alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, nieprawidłowe stężenie potasu we krwi Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana ** rzadko prowadząca do śmierci 4.9. Przedawkowanie Działania niepożądane występujące po stosowaniu dawek większych niż dawka zalecana były podobne do obserwowanych po podaniu dawki zalecanej. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie objawowe i wspomagające czynności życiowe. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy Kod ATC: J01 FA10 Mechanizm działania Mechanizm działania azytromycyny polega na hamowaniu syntezy białka bakteryjnego poprzez wiązanie się z podjednostką 50 S rybosomów i hamowanie translokacji peptydów. Działanie jest głównie bakteriostatyczne. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność zależy głównie od stosunku AUC (pole pod krzywą) i wartości MIC dla danego gatunku. Mechanizm oporności Mogą występować następujące mechanizmy oporności na azytromycynę: - - - Wypływ: oporność może być spowodowane przez zwiększenie się w błonie cytoplazmatycznej liczby pomp usuwających lek z komórki. Dotyczy to tylko 14- i 15członowych pierścieniowych makrolidów (tzw. fenotyp M). Zmiana struktury docelowej: powinowactwo do miejsc wiązania rybosomu jest zmniejszone przez metylację 23S rRNA, co powoduje oporność na makrolidy (M), linkozamidy (L) i streptograminy z grupy B (SB) (tzw. fenotyp MLSB). Pompy usuwające leki z komórki, mogące aktywnie transportować azytromycynę z komórki. Inaktywacja enzymatyczna makrolidów - ma tylko niewielkie znaczenie kliniczne. W fenotypie M jest obserwowana pełna oporność krzyżowa pomiędzy azytromycyną, klarytromycyną, erytromycyną i roksytromycyną. Fenotyp MLSB wykazuje dodatkową oporność krzyżową z klindamycyną i streptograminą B. Ze spiramycyną - 16-członowym pierścieniowym makrolidem występuje częściowa oporność krzyżowa. Wartości graniczne Badanie azytromycyny odbywa się za pomocą zwykłych serii rozcieńczenia. Określono następujące wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost drobnoustrojów wrażliwych i opornych. Wartości graniczne ustalone przez EUCAST (Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów): 8(13) Gatunek Wrażliwe Oporne 1 mg/l > 2 mg/l 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Streptococcus pneumoniae 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Haemophilus influenzae 0,12 mg/l > 4 mg/l Moraxella catarrhalis 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Neisseria gonorrhoeae 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Staphylococcus spp. Streptococcus spp. (grupy A, B, C, G) Występowanie oporności wybranych gatunków może zmieniać się w zależności od regionu geograficznego i czasu; wskazane jest uzyskanie miejscowych informacji na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Niniejsze informacje stanowią jedynie ogólne wskazówki na temat prawdopodobieństwa wrażliwości drobnoustrojów na azytromycynę. Gatunki zazwyczaj wrażliwe Bakterie tlenowe Gram-ujemne Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Neisseria gonorrhoeae Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Mycobacterium avium Inne drobnoustroje Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae* Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Inne drobnoustroje Ureaplasma urealyticum 9(13) Drobnoustroje o oporności wrodzonej Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcus aureus – szczepy oporne na metycylinę i erytromycynę Streptococcus pneumoniae – szczepy oporne na penicylinę Bakterie tlenowe Gram-ujemne Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. * Skuteczność kliniczna została wykazana względem wrażliwych wyizolowanych organizmów w zatwierdzonych wskazaniach klinicznych. Inne informacje Oporność (krzyżowa) Istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy erytromycyną, azytromycyną, innymi makrolidami i linkozamidami dla Streptococcus pneumoniae, paciorkowców beta-hemolizujących z grupy A, Enterococcus spp. i Staphylococcus aureus, w tym opornego na metycylinę S. aureus (MRSA). Indukowanie istotnej oporności, zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo, odpowiada zwiększeniu MIC o ≤1 rozcieńczenie w przypadku S. pyogenes, H. influenzae i Enterobacteriaceae po dziewięciu subletalnych pasażach substancji czynnej i wzrostowi o trzy rozcieńczenia w przypadku S. aureus, a wystąpienie oporności in vitro z powodu mutacji jest rzadkie. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym biodostępność azytromycyny wynosi około 37%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po 2−3 godzinach. Dystrybucja Azytromycyna podana doustnie jest rozmieszczana w całym organizmie. Badania farmakokinetyczne wykazały znacznie większe stężenie azytromycyny w tkankach niż w osoczu (do stężenia 50-krotnie przewyższającego maksymalne stężenie w osoczu). Oznacza to, że substancja ta silnie wiąże się z tkankami (objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 31 l/kg). Zaobserwowane średnie maksymalne stężenie (Cmax) 2−3 godziny po podaniu pojedynczej dawki 500 mg wynosi około 0,4 μg/ml. W zalecanym dawkowaniu nie występuje kumulowanie leku w surowicy (osoczu). Kumulacja występuje natomiast w tkankach, gdzie stężenie leku jest znacznie większe niż w surowicy (osoczu). Trzy dni po podaniu 500 mg w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, stężenia wykryte w płucach, gruczole krokowym, migdałkach i surowicy wynosiły odpowiednio 1,3−4,8 µg/g, 0,6−2,3 µg/g, 2,0−2,8 µg/g i 0−0,3 µg/ml. Średnie maksymalne stężenie oznaczone w leukocytach krwi obwodowej było wyższe niż MIC90 większości często spotykanych patogenów. W doświadczeniach prowadzonych w warunkach in vitro oraz in vivo zaobserwowano kumulację azytromycyny w fagocytach; jej uwalnianie było wyzwalane przez czynną fagocytozę. W modelach zwierzęcych wydawało się, że proces ten przyczynia się do kumulacji azytromycyny w tkankach. Stopień wiązania azytromycyny z białkami osocza jest zmienny i zależy od stężenia leku w surowicy – wynosi on od 52% przy stężeniu 0,05 µg/ml do 18% przy stężeniu 0,5 µg/ml. 10(13) Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania leku w osoczu w fazie eliminacji jest zbliżony do okresu półtrwania w tkankach wynoszącego 2 do 4 dni. U ochotników w podeszłym wieku (>65 lat), po 5-dniowym stosowaniu wartości AUC były zawsze większe (29%) niż u ochotników młodszych (<45 lat). Jednakże różnice te nie są uważane za klinicznie istotne; nie jest zatem konieczna zmiana dawkowania. Około 12% dawki podanej dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 3 dni, przy czym większa część tej dawki jest wydalana w ciągu 24 godzin. Dwa dni po 5dniowym okresie leczenia w ludzkiej żółci wykryto azytromycynę w stężeniu do 237 µg/ml, wraz z 10 metabolitami (utworzonymi w wyniku N- i O-demetylacji, hydroksylacji w pierścieniu dezozaminowym lub aglikonowym, a także rozpadu koniugatu kladynozy). Z porównania wyników pomiarów wykonanych metodą HPLC i metodami mikrobiologicznymi wynika, że metabolity azytromycyny nie odgrywają istotnej roli w jej działaniu przeciwbakteryjnym. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Niewydolność nerek Po podaniu doustnym azytromycyny w pojedynczej dawce 1 g średnie Cmax i AUC0-120 były o odpowiednio 5,1% i 4,2% większe u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 10−80 ml/min) niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego >80 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek średnie Cmax i AUC0-120 były odpowiednio o 61% i 35% większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Niewydolność wątroby U pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki azytromycyny w surowicy w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wydaje się, że u tych pacjentów zwiększa się wydalanie azytromycyny z moczem, być może jako mechanizm kompensujący zmniejszony klirens wątrobowy. Osoby podeszłym wieku Farmakokinetyka azytromycyny u mężczyzn w podeszłym wieku była podobna do farmakokinetyki azytromycyny u młodych osób dorosłych; jednak u kobiet w podeszłym wieku, choć zaobserwowano większe stężenia maksymalne (zwiększenie o 30−50%), nie wystąpiła istotna kumulacja leku. Niemowlęta, małe dzieci, dzieci starsze i młodzież Farmakokinetykę azytromycyny podawanej w postaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat. Po zastosowaniu dawki 10 mg/kg mc. w dniu 1., a następnie 5 mg/kg mc. w dniach 2. do 5., osiągane Cmax było nieco mniejsze niż u osób dorosłych, gdyż po 3 dniach podawania leku wynosiło ono 224 μg/l u dzieci w wieku 0,6−5 lat i 383 μg/l u dzieci w wieku 6−15 lat. Okres półtrwania t1/2 wynosił 36 godzin, co stanowiło wartość z zakresu oczekiwanego dla osób dorosłych. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach po podaniu azytromycyny w dawkach 40-krotnie przekraczających kliniczne dawki terapeutyczne obserwowano przemijającą fosfolipidozę, jednak na ogół nie wiązały się z tym żadne powikłania toksykologicznych. Znaczenie tej obserwacji u osób przyjmujących azytromycynę zgodnie z zaleceniami jest nieznane. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że azytromycyna powoduje wydłużenie odstępu QT. Rakotwórczość Nie prowadzono długotrwałych badań na zwierzętach, mających na celu ocenę działań rakotwórczych leku. 11(13) Mutagenność W modelach doświadczalnych in vivo oraz in vitro nie zaobserwowano powodowania mutacji genetycznych ani zmian chromosomalnych. Toksyczny wpływ na reprodukcję W prowadzonych na szczurach badaniach embriotoksyczności po podaniu doustnym azytromycyny nie zaobserwowano działań teratogennych. U szczurów dawki azytromycyny wynoszące 100 i 200 mg/kg masy ciała/dobę powodowały niewielkie opóźnienie kostnienia u płodów oraz spowolnienie przyrostu masy ciała ciężarnych samic. W prowadzonych na szczurach w okresie okołoporodowym i poporodowym badaniach, po podaniu azytromycyny w dawkach 50 mg/kg mc./dobę i większych zaobserwowano niewielkie opóźnienia w rozwoju. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia wodorofosforan, bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna PH 101 i PH 102 Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Sodu stearylofumaran Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Otoczka Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza E5 Makrogol 6000 Talk 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium i blister PVC/PVDC/Aluminium. Wielkości opakowań: 3, 4, 6 i 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne na rynku. Opakowanie dostępne w Polsce: blister 3 tabletki. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania pozostałości Brak szczególnych wymagań. 12(13) 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm, Niemcy 8. NUMER (-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 11935 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 21.11.2005 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 13(13)
