Odmienność kliniczna młodzieńczej postaci choroby Huntingtona
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Magdalena BŁASZCZYK1 Magdalena BOCZARSKA-JEDYNAK2 Monika RUDZIŃSKA3 Odmienność kliniczna młodzieńczej postaci choroby Huntingtona Clinical variability of Juvenile Huntington’s Disease phenotype Oddział Neurologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Ordynator: Dr hab. med. Monika Rudzińska 1 Specjalistyczna Praktyka Lekarska w Katowicach Kierownik: Dr med. Magdalena Boczarska-Jedynak 2 Katedra i Klinika Neurologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Dr hab. med. Monika Rudzińska 3 Dodatkowe słowa kluczowe: choroba Huntingtona wariant Westphala ruchy mimowolne Additional key words: Hntington’s disease Westphal variant involuntary movements Adres do korespondencji: Lek. Magdalena Błaszczyk Klinika Neurologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. Prof. Kornela Gibińskiego w Katowicach ul. Medyków 14, 40-752 Katowice Tel:+48 32 789 46 01, 694 699 370 fax: +48 32 789 45 55 e-mail: [email protected] 366 Choroba Huntingtona jest rzadką, wrodzoną chorobą neurozwyrodnieniową. Za jej występowanie odpowiedzialna jest mutacja dynamiczna genu IT15 na krótkim ramieniu chromosomu 4. Symptomatologia obejmuje ruchy mimowolne, zaburzenia funkcji poznawczych oraz szerokie spektrum zaburzeń nastroju i zachowania. Średnio początek objawów przypada na 40. rok życia, ale opisywano przypadki zachorowania miedzy 2 a 80. rokiem życia. Szczególnie interesująca z racji swej odmienności klinicznej i wynikających z niej trudności diagnostycznych jest postać młodzieńcza choroby (JHDJuvenile Huntington’s Disease) tzw. wariant Westphala, którego pierwsze objawy występują przed 20 rokiem życia. Ta postać dotyka 5-10% nosicieli zmutowanego genu, a zaledwie u 1% objawy występują przed 10 rokiem życia. Huntington’s disease is rare, genetically determinated, neurodegenerative disorder. It is determined by dynamic mutation of IT15 gene on short arm of 4 chromosome. Characteristic symptomatology include involuntary movements, cognitive decline and wide spectrum of mood and behaviour disorders. It typically becomes noticeable in mid-adult life, but there are reported cases of appaers of symptoms between 2 and 80 year of life. Especially interesting is juvenile Huntington’s disease- the Westphal variant with the beginning in childchood (before 20 year of age) because of clinical differences causing diagnostic difficulties. It affects 5-10% of carries of the mutant gene. Symptoms became noticeable before 10 year of age only in 1% of them. Odmienność kliniczna młodzieńczej postaci choroby Huntingtona Choroba Huntingtona (HD - Huntington’s Disease) jest rzadką, wrodzoną chorobą neurozwyrodnieniową. Występuje wśród rasy kaukaskiej z częstością 4,1–8,4 na 100 000 mieszkańców w Stanach Zjednoczonych oraz 1,63–9,95 na 100 000 mieszkańców w większości krajów europejskich [1], znacznie rzadziej dotyka rdzennych mieszkańców Ameryki, Afryki i Azji. Symptomatologię obejmującą ruchy mimowolne, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia nastroju i zachowania a także dziedziczny charakter choroby opisał po raz pierwszy norweski lekarz Johan Lund już w 1860 r, ale dopiero anglojęzyczna publikacja Georga Huntingtona w 1872 r dotarła do szerokiego grona świata medycznego [2]. Ponad 100 lat później, w 1983 r, James Gussella i jego zespół odkryli gen na krótkim ramieniu chromosomu 4, którego mutacja odpowiedzialna jest za występowanie choroby [3]. Po kolejnych 10 latach sprecyzowano rodzaj mutacji jako dynamicznej, dotyczącej wzrostu liczby kopii sekwencji trójnukleotydów CAG zlokalizowanych w części 5 tej genu IT15 (locus 4p16.3) [4]. Sekwencja ta ma charakter kodujący i odpowiada ciągowi glutamin w produkcie białkowym genu IT15, zwanym huntingtyną (HTT). Początkowo uważano, że dziedziczna pląsawica występuje tylko u dorosłych. Obecnie wiemy że, czas wystąpienia objawów klinicznych jest różny i trudny do przewidzenia. Średnio początek objawów przypada na 40. rok życia, ale opisywano przypadki zachorowania miedzy 2 a 80.rokiem życia [5]. Szczególnie interesująca z racji swej odmienności klinicznej jest postać młodzieńcza choroby (JHD- Juvenile Huntington’s Disease) tzw. wariant Westphala, którego pierwsze objawy występują przed 20 rokiem życia. Ta postać dotyka 5-10% nosicieli zmutowanego genu, a zaledwie u 1% objawy występują przed 10 rokiem życia [1,6]. Genetyka a wiek zachorowania Choroba Huntingtona jest chorobą genetycznie uwarunkowaną o dziedziczeniu autosomalnie dominującym z dużym stopniem penetracji. Oznacza to, że każde dziecko osoby chorej, bez względu na jego płeć ma 50% ryzyko odziedziczenia zmutowanego genu. U podstawy choroby leży mutacja genu IT15 na krótkim ramieniu chromosomu 4. Ważnym dla zrozumienia wielu aspektów choroby Huntingtona jest charakter mutacji związany ze zwielokrotnieniem liczby powtórzeń trójnukleotydów CAG kodujących glutaminę, składnik białka zwanego huntingtyną. Mutacje o podobnym charakterze determinują również występowanie kilku podtypów ataksji rdzeniowomóżdżkowych (SCA), dystrofii miotonicznej (DM), choroby Friedreicha (FRDA) i zespołu kruchego chromosomu X (FXTAS). W warunkach fizjologicznych liczba powtórzeń M. Błaszczyk i wsp. CAG nie przekracza 26. W przypadku zakresu powtórzeń 36-39 występuje niepełna penetracja genu co oznacza że objawy choroby mogą ale nie musza wystąpić. Przy liczbie powtórzeń CAG > 39 penetracja genu jest pełna i oznacza, że na pewnym etapie życia objawy w mniejszym lub większym nasileniu wystąpią. U większości pacjentów z początkiem choroby w wieku dorosłym obserwuje się średnio 40-50 powtórzeń CAG. Przyjmuje się, że w postaci młodzieńczej jest ich zwykle ponad 60 a w przypadku bardzo wczesnej manifestacji choroby opisywano występowanie nawet ponad 200 powtórzeń [7,8]. W dużym uogólnieniu mówi się o odwrotnej korelacji liczby powtórzeń CAG i wieku pojawienia się pierwszych objawów [9]. Nie można jednak tego traktować jako bezwzględną regułę. Ribai i wsp. opisali grupę 29 pacjentów z JHD, z których zaledwie 54 % wykazywało liczbę powtórzeń CAG >60. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt iż liczba ta była większa niż 60 u wszystkich pacjentów , u których pierwsze objawy wystąpiły przed 10 r.ż. [10]. Istotne jest też, że poza czynnikiem genetycznym w postaci liczby powtórzeń CAG, o wieku zachorowania mogą współdecydować inne geny - modulatory oraz bliżej dziś nieznane czynniki środowiskowe [1]. Zakres 27-35 powtórzeń tripletów (pośredni) niesie ryzyko przekazania zmutowanego genu potomstwu co związane jest z niezwykle istotnym w przypadku tego typu mutacji jej dynamicznym charakterem i związanym z nim zjawiskiem antycypacji. Niestabilność mutacji podczas procesu gametogenezy, w wyniku, której dochodzi do zwielokrotnienia ilości powtórzeń CAG w kolejnym pokoleniu, przejawia się wcześniejszym występowaniem objawów i cięższym przebiegiem choroby. Zjawisko to w dużej mierze jest odpowiedzialne za występowanie młodzieńczej postaci choroby Huntingtona. JHD stanowi zaledwie 5-10% wszystkich przypadków zachorowania, ale ze względu na młody wiek chorych oraz odmienny obraz fenomenologiczny, często dramatyczny i upośledzający przebieg stanowi bardzo istotny problem diagnostyczny i terapeutyczny. Niezwykle ciekawym jest fakt znacznie większej niestabilności mutacji podczas spermatogenezy. Ojcowską transmisję szacuje się w młodzieńczej postaci choroby na 70-90% [11-13]. W opisywanej przez Pascala Ribai grupie pacjentów z JHD 75 % odziedziczyło chorobę po ojcu, za to wszyscy u których choroba rozpoczęła się przed 10rż (10). Nicolas i wsp. zebrali i podsumowali 18 przypadków chorych z JHD o początku choroby przed 10rż. i bardzo dużej liczbie powtórzeń CAG>100. Ojcowską transmisję stwierdzili aż w 13 przypadkach. W 28 % mutacja pochodziła od matki. We wszystkich jednak przypadkach matki charakteryzował albo wczesny wiek zachorowania albo duża liczba powtórzeń CAG >60, podczas gdy u ojców dzieci z JHD stwierdzono w większości liczbę powtórzeń CAG<60 lub średni wiek zachorowania, co potwierdza dużo większe ryzyko wystąpienia zjawiska antycypacji w przypadku dziedziczenia po ojcu [7]. Dzięki metodzie PCR w chwili obecnej jesteśmy w stanie Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 7 niemal ze 100% pewnością wykluczyć lub potwierdzić nosicielstwo zmutowanego genu, a zatem przeżyciowo zdiagnozować pewną chorobę Huntingtona. W przypadku dzieci poniżej 10 r. ż., u których istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia znacznego zwielokrotnienia liczby CAG nawet >200 należy się jednak liczyć z możliwością fałszywie ujemnych wyników wynikających z ograniczeń standardowo stosowanej procedury badawczej [9]. Współczesne techniki nie ograniczają się jednak tylko do metody PCR. Należy, zatem w skierowaniu na badanie zawsze starannie zaznaczyć, że dotyczy ono tak młodego pacjenta. W związku z postępem techniki i rozwojem sieci badawczych jak EHDN( European Huntington Disease Network) badanie genetyczne w kierunku nosicielstwa zmutowanego genu HD stało się szeroko dostępne zarówno dla osób chorych jak i bezobjawowych dorosłych członków rodzin chorych. Należy natomiast z całą stanowczością zaznaczyć, że nie wykonuje się badań genetycznych u bezobjawowych dzieci do lat 18 [14]. Patogeneza Jak wspomniano u podłoża choroby Huntingtona leży dobrze już poznana mutacja genu IT 15, którego produktem jest białko zwane huntingtyną (HTT). Niestety do dzisiaj nie poznano faktycznej roli tego białka. Prawdopodobnie bierze ono udział w prawidłowym transporcie cytoplazmatycznych organelli komórkowych i molekuł, w przekaźnictwie synaptycznym, jest konieczna do prawidłowego rozwoju płodu i neurogenezy, hamuje prokaspazę 9, wykazując właściwości antyapoptyczne, jest włączona w biogenezę RNA oraz reguluje transkrypcję genów [1]. Zwielokrotnienie liczby powtórzeń CAG skutkuje wydłużeniem łańcucha poliglutaminowego na N-końcu białka. Zmiana konformacji przestrzennej białka powoduje utratę jego biologicznej roli a tworzące się na drodze posttranslacyjnej obróbki HTT oligomery wykazują własności toksyczne i odkładają się w formie nierozpuszczalnych agregatów wewnątrzkomórkowo, aktywując kaskadę do końca nie poznanych jeszcze procesów biochemicznych prowadzących w rezultacie do obumierania komórek i rozplemu gleju [1]. Opisano wiele białek, które oddziałują ze zmutowaną huntingtyną i mogą mieć wpływ na powstawanie i toksyczność wtrętów wewnątrzkomórkowych [9]. O ile w klasycznej postaci choroby Huntingtona patologiczne białko gromadzi się głównie w neurytach, to w przypadku wariantu Westphala w znaczącym odsetku stwierdza się jego obecność w także w jądrach neuronów [15]. Uważa się, że częstość występowania wewnątrzjądrowych wtrętów koreluje z długością łańcucha powtórzeń CAG [15]. Toksyczność zdefektowanego białka nie jest jednak bezwzględnie uzależniona od wewnątrzjądrowego rozmieszczenia wtrętów, choć ma to niewątpliwie wpływ na dynamikę procesu neurozwyrodnieniowego [16]. Jak w przypadku innych chorób neurozwyrodnieniowych proces patologiczny toczy się już na długo przed wystąpieniem pierwszych objawów, które ujawniają się dopiero w momencie utraty już znamiennej części neuronów. Proces zanikowy obejmuje w pierwszej kolejności GABA- ergiczne średnie neurony kolczaste (ang. medium spiny neuron) w jądrze ogoniastym. Neurony te są elementem drogi pośredniej układu pozapiramidowego i ich uszkodzenie powoduje trudności w hamowaniu ruchów, co objawia się ruchami mimowolnymi o charakterze pląsawiczym. Proces neurozwyrodnieniowy w chorobie Huntingtona nie ogranicza się jedynie do prążkowia, ma charakter rozlany i dotyczy także kory mózgowej (szczególnie warstwy VI), wzgórza, istoty czarnej siatkowatej, górnej oliwki i jader głębokich móżdżku [1]. Z upływem czasu dochodzi do zaniku większości kolczastych neuronów GABA- ergicznych, również tych bezpośredniej drogi pozapiramidowej, pojawiają się wówczas charakterystyczne dla schyłkowej fazy choroby objawy parkinsonowskie. Odmienny obraz kliniczny młodocianej postaci choroby Huntingtona (JHD) można zatem tłumaczyć znacznie wcześniejszym i szybszym obumieraniem komórek GABA-ergicznych jednocześnie drogi pośredniej i bezpośredniej [1]. Chociaż badania obrazowe w chorobie Huntingtona nie znajdują istotnego zastosowania diagnostycznego to wyżej opisywany przebieg procesu neurozwyrodnieniowego znajduje w nich odzwierciedlenie. W badaniu TK i MR mózgowia jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów można obserwować zmniejszenie objętości jąder ogoniastych [9]. Z zanikiem jader ogoniastych związane jest poszerzenie rogów przednich komór bocznych opisywane przez radiologów jako tzw. objaw motyla. Obraz ten nie jest jednak patognomoniczny dla choroby Huntingtona. W zaawansowanym stadium choroby widoczny jest uogólniony zanik korowopodkorowy szczególnie płatów czołowych i skroniowych odzwierciedlający rozlany charakter procesu neurozwyrodnieniowego. Potwierdzają to badania SPECT i PET, w których odpowiednio widoczna jest znaczna redukcja przepływu krwi w prążkowiu i korze przedczołowej oraz zmniejszenie metabolizmu glukozy w prążkowiu oraz korze okolicy czołowo-ciemieniowej i skroniowo-potylicznej [9]. W wariancie Westphala opisywano także inne zjawiska rzadziej spotykane w postaci klasycznej: hiperintensywny [17], lub hipointensywny [1] sygnał prążkowia w sekwencji T2 badania MR, hiperintensywny sygnał okołokomorowej istoty białej w sekwencji T2 MR [11], dominującą w obrazie znaczną atrofię móżdżku szczególnie u małych dzieci z duża liczbą powtórzeń CAG i nasiloną ataksją jako objawem wiodącym [7,8,10]. Obraz kliniczny Postać choroby Huntingtona mająca swój początek w wieku dorosłym charakteryzuje się występowaniem triady objawów: 1) pląsawiczych ruchów mimowolnych, 2) zaburzeń poznawczych i 3) zaburzeń zachowania oraz nastroju. Objawy te występują u pacjentów w różnym nasileniu i różnych kompilacjach. Spektrum objawów ruchowych występujących w chorobie 367 Huntingtona jest szerokie i obejmuje przede wszystkim pląsawicze ruchy mimowolne, zaburzenia sakkadowych ruchów gałek ocznych a także zaburzenia postawy i równowagi, ruchy dystoniczne i mioklonie, dyzartrię i dysfagię oraz zespół parkinsonowski w późnym stadium choroby [1]. Zaburzenia poznawcze maja charakter otępienia podkorowego i obejmują: zaburzenia uwagi i funkcji wykonawczych, zaburzenia pamięci operacyjnej, sztywność myślenia, spowolnienie procesu uczenia, selektywnie zaburzoną zdolność rozpoznawania przez chorych negatywnych emocji [1]. Szerokie jest także spektrum zaburzeń psychicznych od obniżonego nastroju, podwyższonego poziomu lęku czy drażliwości przez depresję, zaburzenia obsesyjno- kompulsyjne aż po zespoły paranoidalne i wielokrotne próby samobójcze [1]. Postać młodzieńczą cechuje znaczna odmienność, ale przede wszystkim różnorodność objawów klinicznych, zwłaszcza w początkowym etapie choroby, co w przypadku negatywnego wywiadu rodzinnego utrudnia i zdecydowanie opóźnia czas postawienia prawidłowej diagnozy [11]. Wśród zaburzeń ruchowych zespół parkinsonowski (sztywność i bradykineza) a nie pląsawica jest powszechnie uważany za wiodący i odróżnia postać Westphala od postaci klasycznej choroby Huntingtona [18]. Choć opisywano przypadki postaci choroby Huntingtona o początku w średnim wieku z zespołem parkinsonowskim jako dominującym objawem i nawet z częściową lub dobrą odpowiedzią na l-dopę [19,20], to taka manifestacja choroby należy do wyjątkowej rzadkości. W wariancie Westphala znacznie częściej niż w postaci klasycznej obserwuje się także dystonię, ataksję, dyzartrię i objawy piramidowe [21]. Wśród opisanych przez Pascala Ribai 29 chorych z JHD w początkowym etapie choroby mimowolne ruchy pląsawicze zgodnie z oczekiwaniami występowały tylko u 3 pacjentów, choć na pewnym etapie choroby pojawiły się aż u 62%. Co interesujące sztywności i bradykinezy nie opisano u żadnego chorego w Rysunek 1 Strzałkowy (A) i czołowy (B) przekrój w sekwencji T2 badania MR obrazujący znaczną atrofię móżdżku u 2 letniego dziecka z JHD (Nicolas G et al.2011), za zgoda Redakcji [7]. Sagittal (A) and coronal (B) magnetic resonance imaging in the sequence of T2 showing severe atrophy of the cerebellum two year old child with JHD (Nicolas G et al. 2011) with permission [7]. Tabela I Porównanie objawów klinicznych, czynników neuropatologicznych i wskaźników neuroradiologicznych HD vs JHD. Comparison of clinical signs, neuropathological factors and neuroradiological indicators HD vs JHD. początkowym etapie choroby, a wraz z jej postępem zespół parkinsonowski rozwinął się aż w 62% przypadków, choć dominującym w obrazie klinicznym zaburzeniem ruchowym była dystonia, którą stwierdzono u 72% chorych. Zespół parkinsonowski dominował w obrazie klinicznym wszystkich pacjentów opisanych przez Ruocco et al. [21]. W literaturze opisywano również szereg innych nietypowych i mało charakterystycznych zaburzeń ruchowych zwłaszcza we wczesnym etapie wariantu Westphala, miedzy innymi: ataksję, nieregularne drżenie głowy i kończyn, drganie ramion, trudności w pisaniu, zaburzenia równowagi z upadkami [7,10]. Zaburzenia nastroju i zachowania są pierwszym objawem młodzieńczej postaci choroby Huntingtona u niemal 1/3 chorych [22]. Spektrum zaburzeń jest szerokie i podobne do występującego w postaci o początku w wieku dojrzałym, zaczynając od drażliwości, impulsywności, obniżonego nastroju przez uzależnienie od alkoholu i narkotyków aż po stany psychotyczne z zachowaniami agresywnymi i depresje z myślami i próbami samobójczymi, które niejednokrotnie wymagają hospitalizacji w oddziałach psychiatrycznych. W grupie pacjentów opisanych przez Naarding P i wsp. aż w 23% przypadków pierwsze objawy choroby stanowiła psychoza paranoidalna [22]. Jak wskazują obserwacje w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego, najczęściej rozpoznanie JHD nie jest brane pod uwagę przez psychiatrów zajmujących się młodymi pacjentami, co powoduje znaczne opóźnienie postawienia prawidłowej diagnozy [22]. Objawom psychotycznym już od początku choroby często towarzyszy opóźnienie rozwoju psycho-ruchowego. Dzieci dotknięte młodzieńcza postacią choroby Huntingtona w większości przypadków nie są w stanie ukończyć edukacji szkolnej. Aż u 4 z 7 opisanych przez Rebai i wsp. w 2007 r. pacjentów z JHD o początku poniżej 10 r.ż. pierwszą manifestacją choroby było opóźnienie rozwoju szkolnego. Napady padaczkowe występują u zaledwie 2% chorych z HD, ale wpisane są mocno w fenotyp JHD gdzie występują z częstością 25-38% [9,24,25]. Stwierdza się HD JHD POCZĄTKOWE OBJAWY KLINICZNE -ruchy mimowolne o charakterze pląsawicy -zaburzenia nastroju i zachowania (depresja, próby samobójcze, psychozy, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, uzależnienia) -zaburzenia funkcji poznawczych (otępienie o charakterze podkorowym) -sztywność i bradykineza -dystonia -ataksja -dyzartria - nieregularne drżenie -upadki -napady padaczkowe -zaburzenia nastroju i zachowania(drażliwość ,impulsywność,obniżenie nastroju, uzależnienia, próby samobójcze,stany psychotyczne) -opóźnienie rozwoju psycho-ruchowego -opóźnienie rozwoju szkolnego NEUROPATOLOGICZNE -gromadzenie patologicznego białka w neurytach -zanik w pierwszej kolejności neuronów GABA-ergicznych pośredniej drogi pozapiramidowej -gromadzenie patologicznego białka także w jadrach neuronów -równoczesny zanik neuronów GABA-ergicznych drogi zarówno pośredniej i bezpośredniej NEURORADIOLOGICZNE -zanik jąder ogoniastych -poszerzenie układu komorowego -uogólniony zanik korowo-podkorowy - hipo lub hiperinensywny obraz prążkowia w sekwencji T2 MR -hiperintensywny sygnał okołokomorowej istoty białej w sekwencji T2 MR -zanik móżdżku 368 M. Błaszczyk i wsp. istotną korelację miedzy młodszym wiekiem zachorowania oraz ilością powtórzeń CAG a częstością występowania napadów w obrazie klinicznym [25,26]. Obserwuje się dużą zmienność w częstotliwości i ciężkości napadów. Najczęściej występują napady toniczno-kliniczne, ale opisywano również napady toniczne, miokloniczne, typu nieświadomości jak również napady mieszane. Padaczka w JHD jest zwykle oporna na leczenie i wymaga politerapii. Powszechnie uważa się wariant Westphala za postać choroby Huntingtona o agresywniejszym przebiegu. Obserwacje poczynione na dużych grupach chorych wskazują jednak na podobny czas trwania choroby, a zatem i czas przeżycia od momentu pierwszych objawów [10,27]. Foround T. i wsp. w badaniu grupy 2068 chorych z HD wykazała skrócenie czasu trwania choroby w postaci młodocianej w porównaniu z postacią rozpoczynającą się w wieku średnim, ale opisywana różnica była niewielka, odpowiednio 21,3 i 22,1 lat [28]. Leczenie Obecnie nie istnieje leczenie przyczynowe choroby Huntingtona. Dotąd nie przyniosły pożądanego efektu również badania nad lekami mającymi opóźniać rozwój choroby. Leczenie objawowe zaburzeń ruchowych oraz zaburzeń nastroju i zachowania ma na celu podniesienie jakości życia chorych i ich rodzin. Ze względu na znaczną różnorodność objawów u poszczególnych chorych leczenie wymaga indywidualnego podejścia. Na nasilenie pląsawiczych ruchów mimowolnych wpływają leki zmniejszające aktywność układu dopaminergicznego. Szeroko w praktyce stosowane są neuroleptyki klasyczne i atypowe. Rekomendacje, które przedstawił Railman i wsp. w 2013 r. opierają się na badaniu ankietowym wśród specjalistów zajmujących się pacjentami z chorobą Huntingtona. Obejmują one kolejno risperidon, olanzapinę, tiaprid, haloperidol, kwetiapinę oraz aripiprazol [29]. Jedynym lekiem oficjalnie uznanym przez FDA w zwalczaniu ruchów mimowolnych w przebiegu choroby Huntingtona, którego skuteczność została potwierdzona badaniami klinicznymi jest obecnie tetrabenazyna [30]. Jest to lek wypłukujący dopaminę z zakończeń presynaptycznych. W Polsce lek jest refundowany od początku 2013 r. Głównymi objawami niepożądanymi ograniczającymi jego stosowanie są depresja i sedacja. Opisano kilka przypadków leczenia chirurgicznego głęboką stymulacją mózgu (GPi) uzyskując znaczne zmniejszenie nasilenia pląsawiczych ruchów mimowolnych z jednoczesnym brakiem wpływu na sztywność i dystonię lub ich narastaniem [31,32]. Metoda ta nie znalazła dotąd powszechnego zastosowania w chorobie Huntingtona, nie wypracowano również standardów kwalifikacji do takiego leczenia. Z uwagi na występujący w przebiegu postaci młodzieńczej w przewadze zespół hipertoniczno-hipokinetyczny opisywane wyżej leki neuroleptyczne i tetrabenazyna są niejednokrotnie przeciwskazane, a zastosowanie znajdują przede wszystkim leki dopaminer- Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 7 giczne, miorelaksanty i benzodwuazepiny. Ze względu częste występowanie i nasilenie zaburzeń psychicznych u chorych, które to upośledzają nie tylko pacjenta, ale też funkcjonowanie całej rodziny, niezwykle ważne jest ich wczesne i skuteczne leczenie. Również w tym przypadku zalecenia oparte są jedynie na opiniach ekspertów. W leczeniu depresji, zachowań agresywnych i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych oraz innych form zaburzeń zachowania stosuje się przede wszystkim leki z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny(SSRI), leki przeciwpsychotyczne i przciwpadaczkowe (kwas walproinowy). Nie istnieje niestety skuteczne leczenie prokognitywne, badania z rywastygminą, donepezilem i latrepirdyną nie potwierdziły ich skuteczności w chorobie Huntingtona. Napady padaczkowe występujące w przebiegu wariantu Westphala cechują się dużą różnorodnością i słabo poddają się leczeniu. Spektrum stosowanych leków przeciwpadaczkowych jest szerokie, często potrzebna jest terapia kombinowana. Niezwykle istotne w leczeniu choroby Huntingtona są pozafarmakologiczne metody jak: fizjoterapia, psychoterapia, warsztaty zajęciowe i wspieranie opiekunów poprzez tworzenie grup wsparcia i zapewnianie opieki socjalnej. Podsumowanie Wariant Westphala stanowi zaledwie 5-10% rzadkiej choroby Huntingtona. Odmienność tej postaci zauważamy już na poziomie zmutowanego genu i obrazu neuropatologicznego, co przekłada się na odmienny, znacznie mniej charakterystyczny przebieg choroby, który w wielu przypadkach znacznie utrudnia proces diagnostyczny. Leczenie na obecnym etapie wiedzy ma bardzo ograniczony i jedynie objawowy charakter zarówno w postaci dorosłej jak i młodocianej. Ze względu na złożony charakter objawów proces diagnostycznoterapeutyczny powinien być prowadzony przez wielospecjalistyczny zespół w składzie którego nie powinno zabraknąć genetyka, neurologa, psychiatry, psychologa, fizjoterapeuty czy logopedy. Piśmiennictwo: 1. Sławek J, Sołtan W, Sitek EJ: Choroba Huntingtona - w 20 rocznicę odkrycia genu IT15; patogeneza, diagnostyka i leczenie. Pol Przegl Neurol. 2013; 9: 85-95. 2. Harper BJ R: Huntington disease. Soc Med. 2005; 98: 550. 3. Gusella JF, Wexler NS, Conneally MP. et al: A polymorphic DNA markerlinked to Huntington’s disease. Nature 1983; 306: 234-238. 4. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel genecontaining a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell 1993; 72: 971-983. 5. Geppert A, Losy J, Kozubski W: Familial Westphal variant of Huntington’s disease. Neurol Neurochir Pol. 2007; 41: 89-92. 6. Quarrell O, O’Donovan KL, Bandmann O, Strong M: The Prevalence of Juvenile Huntington’s Disease: A Review of the Literature and Meta-Analysis. PloS Curr. 2012; 20: 24. 7. Nicolas G, Devys D, Goldenberg A, Maltête D, Hervé C, Hannequin D: Juvenile Huntington disease in an 18-month-old boy reveald by global developmental delay and reduced cerebellar volume. Am J Med Genet A. 2011; 155A: 815-818. 8. Seneca S, Fagnart D, Keymolen K, Lissens W, Hasaerts D. et al: Early onset Huntington disease: a neuronal degeneration syndrome. Eur J Pediatr. 2004; 163:717-721. 9. Nance MA, Myers RH: Juvenile onset Huntington’s disease--clinical and research perspectives. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2001; 7: 153-157. 10. Ribaï P, Nguyen K, Hahn-Barma V, Gourfinkel-An I, Vidailhet M. et al: Psychiatric and cognitive difficulties as indicators of juvenile Huntington disease onset in 29 patients. Arch Neurol. 2007; 64: 813-819. 11. Nance MA, Mathias-Hagen V, Breningstall G, Wick MJ, McGlennen RC: Analysis of a very large trinucleotide repeat in a patient with juvenile Huntington’s disease. Neurology 1999; 52: 392-394. 12. Gómez-Tortosa E, del Barrio A, García Ruiz PJ, Pernaute RS, Benítez J. et al: Severity of cognitive impairment in juvenile and late-onset Huntington disease. Arch Neurol. 1998; 55: 835-843. 13. Rasmussen A, Macias R, Yescas P, Ochoa A, Davila G, Alonso E: Huntington disease in children: genotype-phenotype correlation. Neuropediatrics. 2000; 31: 190-194. 14. MacLeod R, Tibben A, Frontali M, Evers-Kiebooms G, Jones A, Martinez-Descales A, Roos RA: and Editorial Committee and Working Group ‘Genetic Testing Counselling’ of the European Huntington Disease Network.Recomdation for the predictive genetic test in Huntington’s disease, Recommendations for the predictive genetic test in Huntington’s disease Clin Genet. 2013: 83: 221–231. © John Wiley & Sons A/S. Published by Blackwell Publishing Ltd, 2012. 15. Becher MW, Kotzuk JA, Sharp AH, Davies SW, Bates GP. at al: Intranuclear neuronal inclusions in Huntington’s disease and dentatorubral and pallidoluysian atrophy: correlation between the density of inclusions and IT15 CAG triplet repeat length. Neurobiol Dis. 1998; 4: 387-397. 16. Aronin N, Kim M, Laforet G, DiFiglia M: Are there multiple pathways in the pathogenesis of Huntington’s disease? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1999; 354: 995-1003. 17. HoVB, Chuang HS, Rovira MJ, Koo B: Juvenile Huntington disease: CT and MR features. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1405-1412. 18. Van Dijk JG, van der Velde EA, Roos RA, Bruyn GW: Juvenile Huntington disease. Hum Genet. 1986; 73: 235-239. 19. Reuter I, Hu MT, Andrews TC, Brooks DJ, Clough C, Chaudhuri KR: Late onset levodopa responsive Huntington’s disease with minimal chorea masquerading as Parkinson plus syndrome. J Neurol Neurosurg Psych. 2000; 68: 238-241. 20. Racette BA, Perlmutter JS: Levodopa responsive parkinsonism in an adult with Huntington’s disease. J Neurol Neurosurg Psych. 1998; 65: 577-579. 21. Ruocco HH, Lopes-Cendes I, Laurito TL, Li LM, Cendes F: Clinical presentation of juvenile Huntington disease. Arq Neuropsiquiatr. 2006; 64: 5-9. Epub 2006 Apr 5. 22. Naarding P, Kremer HP, Zitman FG: Huntington’s disease: a review of the literature on prevalence and treatment of neuropsychiatric phenomena. Eur Psych. 2001; 16: 439-445. 23. Ross CA, Tabrizi SJ: Huntington’s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurol. 2011; 10: 83-98. 24. Brackenridge CJ: Factors influencing dementia and epilepsy in Huntington’s disease of early onset. Acta Neurol Scand. 1980; 62: 305-311. 25. Cloud LJ, Rosenblatt A, Margolis RL, Ross CA, Pillai JA. et al: Seizures in juvenile Huntington’s disease: frequency and characterization in a multicenter cohort. Mov Disord. 2012; 27): 1797-1800. doi: 10.1002/mds.25237. Epub 2012 Nov 2. 26. Djoussé L, Knowlton B, Hayden M, Almqvist EW, Brinkman R, Ross C: Interaction of normal and expanded CAG repeat sizes influences age at onset of Huntington disease. Am J Med Genet A. 2003; 119A: 279-82. 27. Roos RAC, Hermans J, Vegter-van der Vlis M, Ommen GJB, Bruyn GW: Duration of illness in Huntington’s disease is not related to age at onset. J Neurol Neurosurg Psych. 1993: 56: 98-101. 28. Foroud T, Gray J, Ivashina J, Conneally M: Differences in duration of Huntington’s disease based on age at onset. J Neurol Neurosurg Psych.1999; 66: 52-56. 369 29. Reilmann R: Pharmacological treatment of chorea in Huntington’s disease-good clinical practice versus evidence-based guideline. Mov Disord. 2013; 28: 1030-1033. 30. Armstrong MJ, Miyasaki JM: Evidence-based guideline: pharmacologic treatment of chorea in 370 Huntington disease: report of the Guideline Development Subcommittee of the Am Acad of Neurol. 2012; 79: 597-603. 31. Gonzalez V, Cif L, Biolsi B, Garcia-Ptacek S, Seychelles A. et al: Deep brain stimulation for Huntington’s disease: long-term results of a prospective open-label study. J Neurosurg. 2014 Apr 4. 32. Gruber D, Kuhn AA, Schoenecker T, Kopp UA, Kivi A. et al: Quadruple deep brain stimulation in Huntington’s disease, targeting pallidum and subthalamic nucleus: case report and review of the literature. J Neural Transm. 2014 Apr 4. M. Błaszczyk i wsp.
