Dlaczego w leczeniu astmy oskrzelowej istotny jest wybór terapii

Dlaczego w leczeniu astmy oskrzelowej
istotny jest wybór terapii doraźnej?
Summary
Asthma is a chronic inflammatory disease of the respiratory tract. Rescue medications used on
demand in case of increase of symptoms significantly reduce the burden of the disease, thus
improving patients’ comfort and quality of life. Taking into consideration asthma’s
pathomechanisms, we know that the presence of symptoms is associated with ongoing
inflammation in the respiratory tract. Short-acting rescue medications should be used in cases
of episodic asthma or in prevention of exercise-induced bronchospasm. All other cases of loss
of asthma control require increased doses of anti-inflammatory drugs, with inhaled
corticosteroids representing the first line treatment. In patients receiving a combination of
budesonide or beclomethasone with formoterol in one inhaler, it is optimal to use this
treatment as maintenance and reliever therapy. This approach reduces the number of severe
exacerbations, unscheduled medical visits and hospitalizations with the lowest dose of used
corticosteroids, and consequently optimal safety.
Keywords: asthma treatment, rescue medications, SMART therapy.
Słowa kluczowe: leczenie astmy, leki ratunkowe, terapia SMART.
Długoterminowe cele terapii astmy oskrzelowej obejmują osiągnięcie optymalnej kontroli
objawów choroby, zmniejszenie liczby zaostrzeń, ograniczenie upośledzenia wydolności
układu oddechowego, przy jak najmniejszym ryzyku wystąpienia objawów ubocznych
zastosowanego leczenia (1). Astma jest chorobą przewlekłą, a postępowanie lekarskie przy
każdym kontakcie z pacjentem powinno obejmować edukację, ocenę czynników ryzyka utraty
kontroli choroby, ocenę nasilenia objawów, zaostrzeń, objawów ubocznych, funkcji układu
oddechowego i jakości życia pacjenta. Terapia winna być dostosowana do efektów
dotychczasowego postępowania. W przypadku niewystarczającej kontroli rozważyć należy
intensyfikację leczenia. W przypadku uzyskania i utrzymania dobrej kontroli objawów przez
co najmniej 3 miesiące (w przypadku oceny zaostrzeń zalecany powinien być dłuższy
horyzont obserwacji) można zaproponować stopniową redukcję dawek lub liczby leków
kontrolujących. Dobór leków dla konkretnego pacjenta zależy oczywiście od stopnia
ciężkości choroby, ale także od preferencji pacjenta, umiejętności prawidłowej inhalacji,
fenotypu choroby oraz aspektów ekonomicznych.
Obecnie u chorych z rozpoznaną astmą epizodyczną (np. sezonową, gdzie objawy
indukowane są narażeniem na okresowo występujące alergeny) podstawą leczenia są krótko
i szybko działające leki ratunkowe – β-mimetyki (short-acting β-agonists, SABA) stosowane
na żądanie, w razie pojawienia się dolegliwości. Jednocześnie standardy GINA
podkreślają (1), że zgodnie z aktualną wiedzą cechy przewlekłego zapalenia dróg
oddechowych są obecne u pacjentów, u których tylko okresowo lub sporadycznie występują
objawy kliniczne. Wskazuje się na brak badań z zastosowaniem leków przeciwzapalnych
(wziewnych glikokortykosteroidów w niskich dawkach) w takich populacjach naszych
pacjentów. Najnowsze badania tego zagadnienia omówiono poniżej.
U pacjentów z astmą przewlekłą niska dawka glikokortykosteroidów wziewnych (wGKS)
istotnie zmniejsza objawy astmy i redukuje ryzyko zaostrzeń choroby oraz hospitalizacji.
W przypadku niewystarczającej kontroli choroby pomimo zastosowania niskiej dawki wGKS
zaleca się intensyfikację terapii zgodnie z powszechnie znanymi zasadami, jednak dopiero po
wcześniejszym sprawdzeniu techniki inhalacji, ocenie stosowania się do zaleceń lekarskich
(compliance i adherence), ekspozycji na alergeny, obecności innych czynników
utrudniających osiągnięcie optymalnej kontroli astmy, czy ocenie stopnia kontroli
współchorobowości. Dla młodzieży i dorosłych zalecaną metodą intensyfikacji terapii jest
dodanie do niskiej dawki wGKS długo działającego β-mimetyku (long-acting β-agonists,
LABA). U dzieci za optymalne uważa się zwiększenie dawki wGKS. U dorosłych, u których
pomimo terapii wGKS/LABA pojawiają się zaostrzenia, ryzyko utraty kontroli astmy
i hospitalizacji można istotnie obniżyć, stosując kombinację wGKS (beklometazonu lub
budezonidu) w połączeniu z formoterolem na zasadach terapii SMART (single maintenance
and reliever therapy), czyli w leczeniu przewlekłym i doraźnym przy użyciu tego samego
inhalatora.
Leki ratunkowe
Do najczęściej stosowanych leków ratunkowych z grupy SABA, stosowanych w celu
przerwania napadu duszności u chorych na astmę oskrzelową, należą salbutamol i fenoterol.
Leki te aktywują cyklazę adenylową i zwiększają stężenie cAMP w komórkach, co
w konsekwencji powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli. Salbutamol (dawka 0,1 mg na
jeden wziew) oraz fenoterol (0,2 mg na jeden wziew) ujawniają swoje działanie już
w pierwszych minutach po inhalacji, szczyt efektu rozkurczowego występuje ok. 10.–15.
minuty, a czas działania utrzymuje się od 4 do 6 godzin. SABA najczęściej stosowane są
w postaci wziewnej z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem (pressurized metered dose
inhaler, pMDI) lub w inhalatorach suchego proszku (dry powder inhaler, DPI). W przypadku
zaostrzeń astmy niekiedy preferowaną drogą podania jest nebulizacja. Wśród potencjalnych
objawów ubocznych tej grupy leków wymienia się tachykardię, drżenia mięśniowe,
zaburzenia rytmu, bezsenność, niepokój, bóle wieńcowe. Dolegliwości te mogą pojawić się
przy stosowaniu wysokich dawek dobowych lub u osób szczególnie predysponowanych, na
przykład z powodu współistniejących chorób układu krążenia. Preparaty z grupy SABA
powinny być stosowane w zaostrzeniach astmy lub w prewencji bronchospazmu
indukowanego wysiłkiem.
Do leków ratunkowych zalicza się również bromek ipratropium, należący do leków
antycholinerigcznych, blokerów receptorów muskarynowych. Lek ten podawany jest
w inhalacji lub nebulizacji, w monoterapii lub w kombinacji z fenoterolem, w terapii skurczu
oskrzeli, w zaostrzeniach astmy oskrzelowej.
Co istotne i wielokrotnie podkreślane w standardach terapii astmy (1) zwiększenie częstości
inhalacji leku ratunkowego lub systematyczne ich stosowanie jest jednym z najczulszych
parametrów utraty kontroli choroby i powinno wiązać się z modyfikacją leczenia
kontrolującego (dołączenie lub zwiększenie dawki wGKS i/lub innych leków). W analizie
Patel i wsp. (2) stosowanie wysokich dawek SABA, tj. ≥ 2 dawki/dzień, lub SABA
co najmniej 2 dni w ciągu 2 tygodni obserwacji, jak również wysoka maksymalna dobowa
dawka SABA > 32 okazały się silnym czynnikiem prognostycznym ciężkich zaostrzeń.
Partridge i wsp. (3) w badaniu INSPIRE analizowali zachowania pacjentów w okresie
występowania zaostrzenia. Wykazali oni, że pacjenci wcześnie zwiększają dawki SABA,
dochodząc w szczycie pogorszenia do 4-krotnie wyższych dawek, a wraz z ustępowaniem
objawów powracają do poziomu wyjściowego zużycia. Niestety, zależność ta nie
występowała w przypadku wGKS. Analiza danych dotyczących sprzedaży leków
ratunkowych w Polsce na przestrzeni ostatnich lat pokazuje istotny wzrost zużycia preparatów
z grupy SABA (rycina 1). Oczywiście może to wynikać z większej rozpoznawalności chorób
obturacyjnych – astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Jednak biorąc pod
uwagę mechanizmy przewlekłego zapalenia toczącego się w drogach oddechowych
pacjentów chorych na astmę i zalecane przez ekspertów GINA od wielu lat stosowanie
formoterolu w kombinacji z wGKS na zasadach terapii podtrzymującej i doraźnej z jednego
inhalatora, trend ten może budzić zdziwienie.
Kiedy włączyć leki kontrolujące?
Zastosowanie przewlekłej terapii lekami kontrolującymi, w tym w pierwszej kolejności niską
dawką wGKS, nie budzi wątpliwości w przypadku astmy przewlekłej. Podobnie jasne jest
zalecenie zwiększenia intensywności leczenia przy nasileniu objawów choroby. Otwarte
pozostaje pytanie – kiedy inicjować leczenie przeciwzapalne. Wielu badaczy sugeruje, że już
u pacjentów ze sporadycznie występującymi objawami choroby w ich drogach oddechowych
toczy się przewlekłe zapalenie. Próbą praktycznej odpowiedzi na to zagadnienie był cykl
badań grupy Reddel i wsp. prezentowanych na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa
Chorób Klatki Piersiowej (ATS) w 2015 r. Do badania pod akronimem START
zakwalifikowano 7138 pacjentów w wieku 4–66 lat, z rozpoznaniem łagodnej postaci astmy
oskrzelowej, którzy dotychczas nie otrzymywali wGKS. Połowa pacjentów otrzymała
budezonid w dawce 400 lub 200 µg (u dzieci do 11. roku życia) na dobę, a okres obserwacji
wynosił 3 lata. Udowodniono, że interwencja ta w istotny sposób poprawia parametry
wydolności układu oddechowego, co ciekawe zarówno w grupie pacjentów ze sporadycznymi
(mniej niż 1 dzień w tygodniu), średnio częstymi (1 do 2 dni w tygodniu) jak i częstymi
(ponad 2 dni w tygodniu) objawami astmy. Różnica ta widoczna była już w pierwszym roku
i utrzymywała się przez cały okres 3-letniej obserwacji. Obserwując wpływ tego
postępowania na zaostrzenia choroby, autorzy wykazali, że przewlekłe stosowanie niskich
dawek budezonidu istotnie zmniejsza nasilenie objawów choroby oraz ryzyko wystąpienia
zaostrzeń, nieplanowanych wizyt lekarskich, hospitalizacji i śmierci. Efekt ten niezależny był
od wyjściowej częstości występowania objawów astmy (rycina 2). Wyniki te sugerują
modyfikujący przebieg przewlekłej terapii niskimi dawkami wGKS na długoterminowe cele
kontroli choroby, szczególnie nasilenie objawów oraz ryzyko związane z zaostrzeniami czy
utratą wydolności układu oddechowego. Biorąc pod uwagę wyniki tych obserwacji, wydaje
się, że warto włączać leczenie kontrolujące jak najwcześniej po postawieniu rozpoznania
astmy. Systematyczne stosowanie wGKS należy rozważyć, gdy objawy astmy występują
częściej niż 2 razy w miesiącu, pojawiają się przebudzenia nocne co najmniej 1 raz
w miesiącu lub występują jakiekolwiek objawy choroby u pacjenta z istotnymi czynnikami
zaostrzeń choroby (1).
Terapia SMART
Astma oskrzelowa jest chorobą o zmiennym przebiegu. W historii naturalnej astmy okresy
dobrostanu przeplatają się z okresami zaostrzeń, indukowanymi przez infekcje (najczęściej
o podłożu wirusowym), ekspozycję na alergeny lub inne czynniki (zanieczyszczenie
środowiska czy niektóre leki). Z tego powodu stosowanie stałej, „sztywnej” dawki leków
kontrolujących w terapii astmy wydaje się zbytnim uproszczeniem. W pracy Tattersfield
i wsp (4) opisano przebieg kliniczny 425 ciężkich zaostrzeń astmy, analizując charakter
narastania objawów, wzrost zużycia leków ratunkowych, czy spadek parametrów wydolności
układu oddechowego. Biorąc pod uwagę typowy przebieg zaostrzenia, wysunięto hipotezę, że
wczesna interwencja, w okresie początkowym narastania dolegliwości, może w istotny
sposób wpłynąć na przebieg zaostrzenia. Foresi i wsp. (5) dowiedli, że dołączenie w okresie
pogorszenia kontroli astmy budezonidu w dawce 200 µg do dawki podstawowej 100 µg
podawego 2x dziennie, jest równie skuteczne w zabezpieczeniu pacjenta przed ciężkimi
zaostrzeniami wymagającymi podania doustnych glikokortykosteroidów (dGKS) co
systematyczne leczenie budezonidem w dawce 400 µg podawanym 2x dziennie. W kolejnym
badaniu O’Byrne i wsp. (6) wykazali, że dołączenie formoterolu do dawki 200 µg budezonidu
jest bardziej skuteczne w redukcji zaostrzeń u pacjentów z astmą niż podwojenie dawki
wGKS. Efekt ten był wyraźny w grupie pacjentów, którzy już wcześniej otrzymywali wGKS.
Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia wydłużył się o 43%, poprawie uległy parametry
wydolności układu oddechowego, a liczba dni z suboptymalną kontrolą choroby spadła
o 30%.
Analizując potrzeby pacjentów dotyczące terapii astmy zauważono, że chorzy często biorą
leki wyłącznie w razie potrzeby (czyli nasilenia objawów choroby), często próbują unikać
brania leków racjonalizując swoje postepowanie („nie chcę żeby organizm się
przyzwyczaił”). Często również modyfikują dawki leków. Jednocześnie nasi pacjenci
chcieliby stosować jak najmniej leków. Optymalnie powinien być to jeden inhalator do
leczenia przewlekłego i ratunkowego, w razie nasilenia dolegliwości.
Podsumowując, biorąc pod uwagę, że astma jest chorobą o zmiennym przebiegu, a sztywne
dawkowanie nie jest dostosowane do przebiegu naturalnego choroby, jednocześnie
uwzględniając fakt, że idealna terapia powinna pozwolić na wczesne zastosowanie wyższych
dawek leków przeciwzapalnych, w chwili gdy pojawią się pierwsze objawy zaostrzenia astmy
oraz uwzględniając preferencje pacjentów, którzy wybierają jak najmniejszą liczbę
inhalatorów, wysunięto hipotezę i zaproponowano zasady terapii SMART, czyli leczenia
przewlekłego i doraźnego z jednego inhalatora. Badania nad tą metodą zapoczątkowało
zastosowanie połączenia budezonidu i formoterolu. Sześć kluczowych badań klinicznych
obejmowało grupę ponad 14 tys. pacjentów. W obserwacjach tych wykazano, że
zastosowanie zasad terapii SMART przy użyciu kombinacji budezonidu i formoterolu wiąże
się z istotnie niższą liczbą zaostrzeń astmy w porównaniu do wyższej dawki wGKS
w połączeniu z SABA stosowanym na żądanie, kombinacji budezonidu i formoterolu +
SABA na żądanie, czy kombinacji flutikazonu i salmeterolu + SABA na żądanie. Kuna
i wsp. (7) przeanalizowali wyniki badania COMPASS, w którym u 3335 pacjentów z astmą
porównano 6-miesięczną terapię budezonidem/formoterolem (160/4,5 µg bid i doraźnie)
w schemacie SMART, z terapią budezonidem/formoterolem (320/9 µg bid) + SABA jako lek
ratunkowy i flutikazonem/salmterolem (250/50 µg bid) + SABA. Zastosowanie schematu
terapii SMART doprowadziło do istotnego spadku wszystkich zaostrzeń astmy, a liczba
hospitalizacji i wizyt na SOR spadła o 39% w porównaniu z grupą leczoną
flutikazonem/salmeterolem. W grupie leczonej schematem SMART najniższa była liczba
kursów terapeutycznych glikokortykosteroidów systemowych (sGKS) oraz liczba dni ich
stosowania. Najniższa była również średnia dobowa dawka wGKS wymagana do osiągnięcia
kontroli choroby, odpowiednio 753 vs 1000 vs 1000 µg w przeliczeniu na beklometazon (w
formulacji CFC) na dobę dla terapii SMART, „sztywnego” dawkowania
budezonidu/formoterolu i flutikazonu/salmeterolu odpowiednio. Skuteczność tej metody
interwencji opiera się na połączeniu szybko działającego LABA (formoterolu) z lekiem
przeciwzapalnym (budezonidem). Pacjent sam reguluje dawkowanie kombinacji tych leków
w zależności od nasilenia objawów klinicznych, stymulowany przez dolegliwości,
odczuwając istotną poprawę w krótkim czasie po inhalacji (działanie szybko działającego
LABA) oraz jednocześnie podając zwiększoną dawkę GKS, który hamuje nasilenie zapalenia
w drogach oddechowych. W 2013 r. Papi i wsp. (8) dowiedli, że podobny efekt można
otrzymać przy zastosowaniu kombinacji beklometazonu (nośnik HFA) z formoterolem.
W badanej grupie 1714 pacjentów obserwowano dłuższy o 75 dni czas do pierwszego
zaostrzenia, oraz obniżenie ryzyka wystąpienia zaostrzenia o 36% w przypadku zastosowania
beklometazonu/formoterolu
przewlekle
i doraźnie
w porównaniu
z leczeniem
beklmetazonem/formoterolem i salbutamolem na żądanie, jako leczenie ratunkowe. Istotnie
spadła również liczba kursów steroidoterapii systemowej, hospitalizacji czy wizyt pogotowia
ratunkowego (p < 0,001). Biorąc pod uwagę wyniki przedstawionych powyżej badań,
standardy GINA od kilku lat jasno wskazują, że u pacjentów stosujących wGKS (budezonid
lub beklometazon) z formoterolem, u których pomimo dotychczasowego leczenia
obserwujemy zaostrzenia astmy, leczenie to powinno być prowadzone z zastosowaniem tego
samego inhalatora do terapii podtrzymującej, ze zwiększeniem dawek leków w przypadku
nasilenia objawów astmy na początku zaostrzenia. Zasady terapii powinny być jasno
przedstawione pacjentowi, a informacja obejmować zakresy dopuszczalnej liczby wziewów
leku na dobę oraz plan postępowania w przypadku pogorszenia kontroli astmy (dołączenie
innych leków, np. sGKS). Warto zwrócić uwagę na istotny w praktyce fakt, że zastosowanie
jednego inhalatora ułatwia opanowanie prawidłowej techniki inhalacji oraz zwiększa
compliance i adherence, czyli stosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich. Rozpiętość
dostępnych dawek kombinacji budezonidu z formoterolem oraz możliwość stosowania tej
kombinacji raz na dobę dodatkowo upraszcza leczenie.
Podsumowując, astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną układu oddechowego.
Leki stosowane doraźnie w przypadku nasilenia objawów istotnie zmniejszają dolegliwości
pacjenta, poprawiając jego komfort i jakość życia. Biorąc pod uwagę patomechanizmy
choroby, wiemy że nasilenie objawów wiąże się z nasileniem zapalenia toczącego się
w drogach oddechowych danego pacjenta. Leki z grupy SABA powinny być stosowane
w przypadkach astmy epizodycznej lub w zapobieganiu epizodom powysiłkowego skurczu
oskrzeli. Wszystkie inne epizody utraty kontroli choroby i nasilenia objawów astmy
wymagają zastosowania/zwiększenia dawek leków przeciwzapalnych. U pacjentów
otrzymujących kombinację budezonidu lub beklometazonu z formoterolem optymalne wydaje
się stosowanie tego leczenia jako terapii podtrzymującej i doraźnej z jednego inhalatora.
Postępowanie takie zmniejsza liczbę ciężkich zaostrzeń choroby, nieplanowanych wizyt
lekarskich i hospitalizacji przy najniższej dawce zastosowanych GKS, a w konsekwencji
optymalizuje bezpieczeństwo takiego postępowania