Skrzypczyk – streszczenie

Michał Andrzej Skrzypczyk
Wartość kliniczna endoskopowej oceny guzów pęcherza
moczowego
Streszczenie rozprawy na stopień doktora nauk medycznych
Promotor: dr hab. n. med. Jakub Dobruch
Wstęp
Guzy pęcherza moczowego należą do najczęściej występujących nowotworów u mężczyzn (3
miejsce wśród nowotworów wśród mężczyzn po rakach płuca i stercza).
Większość (92-95%) guzów nowotworowych pęcherza wywodzi się z nabłonka urotelialnego
(urothelium). Z kolei przeważająca część z nich (około 80%) nie nacieka w momencie
rozpoznania błony mięśniowej pęcherza moczowego i ma charakter zwany dawniej
„powierzchownym”, a obecnie określany mianem raków nienaciekających błony mięśniowej
(NMIBC – non-muscle invasive bladder cancer). Pozostałe (ok. 20%) nowotwory urotelialne
(UBC – urothelial bladder cancer) już w chwili rozpoznania okazują się rakami naciekającymi
co najmniej błonę mięśniową pęcherza – mięsień wypieracz (MIBC – muscle invasive
bladder cancers).
Rozpoznanie ostateczne guza pęcherza ustala się na podstawie uretrocystoskopii. W razie
stwierdzenia guza w obrazie endoskopowym wycina się go przezcewkowo pętlą resektoskopu
(TURBT – transurethral resection of the bladder tumor) w sposób umożliwiający uzyskanie
osobno tkanki guza egzofitycznego oraz dna i obrzeża obszaru resekcji (TURBT
„frakcjonowana”). U niektórych chorych pobiera się również wycinki ze zmienionych
obszarów
błony
śluzowej,
nasuwających
płaskonabłonkowego (Carcinoma in situ – CIS).
podejrzenie
współistnienia
raka
Zgodnie z powszechnie przyjętą zasadą, bezpośrednio po przezcewkowej resekcji (TUR –
transurethral resection) guza nie sprawiającego wrażenia raka naciekającego błonę mięśniową
podaje się do pęcherza wlewkę chemioterapeutyku – zwykle jest nim Mitomycyna C, choć
dotychczas nie udowodniono jej wyższości nad innymi chemioterapeutykami stosowanymi w
postaci wlewek dopęcherzowych – aby zniszczyć komórki nowotworowe uwolnione w czasie
TUR i tym samym zmniejszyć ryzyko ich wszczepienia w obręb błony śluzowej, a zwłaszcza
w
obręb
obszaru
prawdopodobieństwo
jej
pozbawionego
w
wyniku
resekcji,
a
zatem
zmniejszyć
wystąpienia wznowy raka. Jakkolwiek, ostateczne określenie
charakterystyki onkologicznej UBC (stopnia miejscowego zaawansowania guza – T oraz
stopnia złośliwości guza – G) następuje po zbadaniu histopatologicznym (H-P) materiału
tkankowego pochodzącego z TURBT „frakcjonowanej”. Dopiero na podstawie tego badania
można ustalić strategię dalszego postępowania. U części chorych występują wskazania do
wykonania tzw. wczesnej, powtórnej, przezcewkowej resekcji (reTUR – early repeat
resection) polegającej na wycięciu obszaru resekowanego wcześniej w celu dodatkowego
zbadania H-P wycinków dla zweryfikowania wyniku badania H-P wykonanego po TURBT
pierwotnej – wykazano bowiem, że badanie H-P wykonane po re-TUR różni się u około 1540% chorych od wyniku badania pierwotnego i u około 1/5 chorych nakazuje zmienić plan
leczenia ustalony po pierwszej TURBT. Odsetek zmian stopnia zaawansowania raka
pęcherza moczowego po reTUR może w istotny sposób różnić się pomiędzy konkretnymi
ośrodkami, gdyż pozostaje on w stałym związku ze sposobem jak i jakością wykonania
pierwszej TURBT.
UBC nienaciekające błony mięśniowej pęcherza cechuje duża skłonność do nawrotów oraz
związanego z nimi ryzyka progresji (zwiększenie liczby guzów, zwiększenie kategorii T lub/i
zwiększenie złośliwości guza – G). Prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu i progresji po
TUR guza nienaciekającego zależy od szeregu cech charakteryzujących guz, takich jak:
* wielkość guza - guzy większe niż 3 cm cechuje większa skłonność do nawrotów i progresji;
* liczba guzów - w przypadku guzów mnogich ryzyko wznowy i progresji jest zwiększone;
* guzy nawrotowe - częste nawroty (> 1 / rok) cechuje większa skłonność do kolejnych
nawrotów i progresji;
* płeć - ryzyko wznowy jest większe u kobiet niż u mężczyzn;
* wiek - ryzyko wznowy i progresji rośnie wraz z wiekiem;
* współwystępowanie Cis - Cis ma zwykle charakter wieloogniskowy, nie poddaje się
leczeniu
endoskopowemu
i
jest
dowodem
na
panurotelialny
charakter
procesu
nowotworzenia).
Określiwszy te cechy, można oszacować zarówno prawdopodobieństwo wystąpienia wznowy
guza jak i prawdopodobieństwo progresji guza, posługując się dostępnymi w piśmiennictwie
narzędziami kalkulacyjnymi – jednym z nich, stosowanym w Europie najczęściej, jest
„EORTC Bladder Calculator” (nie był walidowany w Polsce). W tabeli 1 opisano cechy guza
pęcherza moczowego oraz wartości punktowe przyznawane za każdą z nich.
Tabela 1. Kalkulator umożliwiający oszacowanie ryzyka nawrotu i progresji NMIBC
stworzony przez EORTC.
Cecha
Liczba guzów
Średnica guza
Wcześniejsze nawroty
Kategoria T
Współistnienie CIS
Stopień złośliwości
Suma punktów
Pojedynczy
2-7
>7
< 3 cm
> 3 cm
Guz pierwotny
< 1 / rok
> 1 / rok
Ta
T1
Nie
Tak
G1
G2
G3
Liczba punktów
Nawrót
Progresja
0
0
3
3
6
3
0
0
3
3
0
0
2
2
4
4
0
0
1
4
0
0
1
6
0
0
1
0
2
5
0 - 17
0 – 23
Po przyporządkowaniu odpowiedniej ilości punktów guz można zaszeregować do
odpowiedniej grupy ryzyka nawrotu i progresji. W tabeli 2 przedstawiono grupy ryzyka
nawrotu NMIBC.
Tabela 2. Prawdopodobieństwo nawrotu NMIBC w poszczególnych grupach ryzyka wg
EORTC BC
Liczba
Prawdopodobieństwo nawrotu
Prawdopodobieństwo nawrotu
Grupa
punktów
w ciągu 1-go roku % (zakres)
w ciągu 5-ciu lat % (zakres)
ryzyka
0
15 (10-19)
31 (24-37)
1-4
24 (21-26)
46 (42-49)
Średnie
5-9
38 (35-41)
62 (58-65)
ryzyko
10-17
61 (55-67)
78 (73-84)
Małe
ryzyko
Duże
ryzyko
W przypadku guzów tzw. małego ryzyka nie ma potrzeby stosowania leczenia
uzupełniającego w postaci wykonywania sekwencyjnie wlewek dopęcherzowych szczepionki
BCG lub rzadziej chemioterapeutyku – chorzy, u których stwierdza się nowotwory tego
rodzaju pozostają w wieloletniej obserwacji z użyciem m. in. cystoskopii. U chorych, u
których rozpoznaje się NMIBC o średnim ryzyku nawrotu i progresji wskazane jest
stosowanie wspomnianego leczenia uzupełniającego, a u chorych na NMIBC dużego ryzyka
należy rozważyć wczesne wykonanie cystektomii radykalnej (CR) lub zastosowanie leczenia
wlewkami dopęcherzowymi szczepionki BCG – dzięki niemu u części chorych udaje się
uniknąć CR. W przypadku guzów naciekających błonę mięśniową (T2) stosuje się leczenie
radykalne – zwykle jest nim cystektomia.
Wynik badania H-P materiału tkankowego pochodzącego z TURBT i ewentualnie reTUR jest
zatem kluczem do podjęcia decyzji strategicznych w odniesieniu do dalszego leczenia UBC
pęcherza. Nie ma wątpliwości, że od tego badania nie można odstąpić. Niemniej, rutynowe
stosowanie wlewki chemioterapeutyku bezpośrednio po TURBT mimo, że jest zalecane w
wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU-G – European Association of
Urology Guidelines, wydaje się postępowaniem uzasadnionym nie u wszystkich chorych.
Dlatego warto byłoby zidentyfikować a priori (w czasie pierwszej TURBT) tych chorych, u
których wykonanie wlewki dopęcherzowej chemioterapeutyku w okresie 24 godzin po
TURBT nie jest konieczne.
Można sądzić, że podstawę tej identyfikacji powinna stanowić ocena kliniczna stopnia
miejscowego zaawansowania (T) i złośliwości (G) guza oparta głównie na jego wyglądzie
określonym w czasie cystoskopii. Można przy tym założyć z dużym prawdopodobieństwem,
że istotne znaczenie dla oceny klinicznej T i G UBC ma doświadczenie urologa dokonującego
tej oceny.
Cele pracy
1) Zidentyfikowanie dających się ocenić w cystoskopii cech morfologicznych urotelialnego
raka pęcherza moczowego (UBC) najbardziej charakterystycznych dla poszczególnych stopni
miejscowego zaawansowania guza (Ta, Cis, T1, T>1) oraz dla poszczególnych stopni
złośliwości (G0, G1, G2, G3).
2) Określenie ogólnej trafności typowania cech onkologicznych UBC (stopnia miejscowego
zaawansowania guza – T i jego złośliwości – G) na podstawie ich subiektywnej oceny
dokonanej przez urologa wykonującego cystoskopię i przezcewkową elektroresekcję guza
(TURBT) i tym samym określenie na tej samej podstawie trafności zaszeregowania UBC do
poszczególnych grup ryzyka.
3)
Określenie,
które
spośród
cech
onkologicznych
UBC
dotyczących
zarówno
poszczególnych stopni miejscowego zaawansowania guza jak i poszczególnych stopni jego
złośliwości są oceniane na podstawie cystoskopii i TURBT z trafnością największą, a które z
trafnością najmniejszą.
4) Określenie wpływu doświadczenia urologa wykonującego cystoskopię i TURBT na
trafność typowania cech onkologicznych UBC.
5) Zbadanie czy na podstawie endoskopowej oceny cech morfologicznych UBC urolog może
zdecydować, że dopęcherzowe podanie pojedynczej dawki chemioterapeutyku (SDI)
bezpośrednio po TURBT nie jest konieczne i, jeśli tak, to określenie ewentualnych korzyści
zarówno ekonomicznych (zmniejszenie kosztów leczenia dzięki wyeliminowaniu wlewki) jak
i medycznych (uniknięcie ryzyka powikłań związanego z wykonaniem wlewki) płynących z
uzasadnionego zaniechania zastosowania SDI.
6) Określenie przydatności w warunkach rodzimych kalkulatora opracowanego przez
European Organisation for Research and Treatment of Cancer – Genito-Urinary Cancer
Group (EORTC GU Group) dla ułatwienia oceny ryzyka nawrotu i progresji urotelialnego
raka nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza.
7) Określenie znaczenia powtórnej, wczesnej elektroresekcji przezcewkowej (re-TUR) dla
definitywnego określenia stopni zaawansowania (T) i złośliwości (G) urotelialnego raka
pęcherza moczowego.
Materiał i metody
Analizą wstępną objęto dane 515 chorych, u których w latach 2005-2012 wykonano TURBT
z powodu pierwotnego guza pęcherza moczowego. Spośród nich wyłączono dane chorych, u
których rozpoznano wyłącznie pierwotnego raka gruczołowego (adenocarcinoma) lub
wyłącznie pierwotnego raka płaskonabłonkowego (squamous cell carcinoma). Podstawę
analizy ostatecznej stanowiły dane 499 chorych na UBC oraz dodatkowo 7 chorych, u których
rozpoznano inne łagodne nowotwory.
U 125 (25,05%) chorych rozpoznano raka pierwotnie naciekającego błonę mięśniową
pęcherza moczowego (MIBC): 92 (73,60%) mężczyzn i 33 (26,40%) kobiet. Raka
nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza (NMIBC) rozpoznano u 374 chorych: 286
(76,47%) mężczyzn i 88 (23,53%) kobiet.
Od początku 2009 roku integralną częścią procedury TURBT stało się typowanie stopnia
zaawansowania (T) i złośliwości (G) guza. Tego rodzaju dane gromadzono w sposób
prospektywny u 262 chorych, ich analiza posłużyła realizacji celów pracy od 1 do 5. Schemat
ideowy przedstawiający chorych, których dane analizowano przedstawia ryc. 1.
U 294 z 373 (78,8%) osób, u których rozpoznano NMIBC uzyskano informacje dotyczące ich
obserwacji. Średni czas jej trwania wyniósł 23 miesiące (zakres od 1 do 87 miesięcy). U 199 z
nich prowadzono ją dłużej niż 12 miesięcy – dane tych chorych posłużyły do zbadania
przydatności kalkulatora EORTC do oceny ryzyka nawrotu i progresji raka pęcherza, czyli
realizacji celu nr 6.
Powtórnej, wczesnej elektroresekcji (reTUR) poddano 130 (34,75%) chorych spośród tych, u
których po pierwszej TURBT stwierdzono NMIBC. Jej wyniki wykorzystano do określenia
wpływu reTUR na ostateczną ocenę stopnia zaawansowania i złośliwości raka (cel 7 pracy)
(ryc. 1).
Rycina 1. Schemat ideowy przedstawiający chorych, których dane posłużyły do realizacji
poszczególnych celów badania.
Dane
stanowiące
materiał
niniejszego
opracowania
gromadzono
prospektywnie
rejestrowano w odpowiednich protokołach.
Analizowano zgodność typowania cech T i G przez zastosowanie współczynnika kappa
Cohena. Następnie poddano analizie regresji krokowej wpływ cech morfologicznych guza
oraz doświadczenia operatora na zgodność typowania T i G. Za główny cel analiz przyjęto
zidentyfikowanie podzbioru zmiennych, w sposób istotny objaśniających to zjawisko. W
takim przypadku liczba zmiennych w modelu wpływa na jego uniwersalność, tzn. im jest ich
mniej, tym jest on stabilniejszy, łatwiej go uogólnić i zastosować do innych zbiorów danych.
W przypadku większej liczby zmiennych rośnie ryzyko tak zwanego „overfittingu", czyli
zjawiska, w którym model jest dobrze dopasowany, ale tylko do jednego zbioru i nie będzie
się odnosił do innych danych. Dodatkowo zmniejszenie liczby zmiennych, podnosi rangę
poszczególnych estymatorów.
Metoda selekcji krokowej w przód zastosowana w mojej pracy pozwala na optymalny wybór
podzbioru zmiennych istotnych. Polega ona na badaniu w każdym kroku analizy czy
włączenie kolejnej zmiennej poprawia dopasowanie modelu.
i
Przeprowadzono również dodatkową analizę jednoczynnikową oraz wieloczynnikową, w
których zbadano wpływ tych samych zmiennych (doświadczenia urologa, obecności długich
lub krótkich kosmków, obecności elementów litych, zwapnień, liczby guzów, rozmiaru guza,
obecności naczyń patologicznych w okolicy guza, szerokości podstawy guza) na zgodność
klinicznej i patologicznej oceny stopni zaawansowania (T) i złośliwości (G).
Określono odsetek nawrotów i progresji raka w grupie chorych, u których nie naciekał on
pierwotnie błony mięśniowej.
Metodą regresji logistycznej badano wpływ wieku i płci chorych, czasu jaki upłynął od
rozpoznania do leczenia raka, doświadczenia urologa wykonującego zabieg, makroskopowej i
mikroskopowej doszczętności resekcji, obecności nasilonego krwawienia, perforacji
pęcherza, wielkości i liczby guzów, stopni T i G na odsetek nawrotów oraz czas do nawrotu
raka.
Oceniono wpływ re-TUR na zmianę stopnia zaawansowania i stopnia złośliwości UBC
określonych po pierwotnej TURBT.
Wyniki
Wyniki przedstawiono w trzech sekcjach. Pierwsza opisuje wyniki przydatności
endoskopowej oceny guza pęcherza moczowego, czyli obejmuje realizację celów od 1 do 5.
Kolejna przedstawia wyniki badania przydatności kalkulatora EORTC do przewidywania
nawrotu i progresji NMIBC.
W trzeciej przedstawiono wyniki opisujące wpływ reTUR na ustalenie ostatecznego stopnia
zaawansowania i złośliwości UBC.
Wpływ endoskopowej oceny guza pęcherza moczowego na zastosowanie leczenia
uzupełniającego raka pęcherza moczowego po jego przezcewkowym wycięciu
Grupę badaną stanowi 262 chorych w wieku od 28 do 99 lat (wiek średni = 66,9 lat, mediana
wieku = 67 lat). Wśród nich było 59 (22,5%) kobiet i 203 (77,5%) mężczyzn poddanych
TURBT z powodu pierwotnego guza pęcherza moczowego, w okresie od stycznia 2009 roku
do grudnia 2012 roku. Pierwotne TURBT u 196 (77,7%) spośród tych chorych wykonali
urolodzy doświadczeni, u pozostałych 66 (22,3%) chorych zabiegi przeprowadzili urolodzy
niedoświadczeni. W czasie cystoskopii i TURBT urolog dokonywał subiektywnej oceny
stopnia zaawansowania T i złośliwości G guza. U 3 (1,1%) spośród 262 chorych na podstawie
oceny endoskopowej nie określono cechy G (dwie zmiany łagodne, jedną klinicznie
określono jako cT1). Guzom u 2 (0,76%) chorych przypisano cechy nowotworów łagodnych,
u kolejnych 2 (0,76%) chorych UBC oceniono jako izolowaną postać Cis. MIBC rozpoznano
u 55 (21%) chorych, zaś NMIBC u 203 (77,5%) (nie wliczono Cis). Wśród NMIBC operujący
urolog uznał, że guz jest ograniczony jedynie do nabłonka: Ta lub Cis u odpowiednio 50
(19,08%) i 2 (0,76%) chorych. Naciekanie błony śluzowej (T1) przez UBC domniemano u
153 (58,4%) chorych. U 10 spośród 55 chorych, u których na podstawie oceny endoskopowej
podejrzewano MIBC, badanie histopatologiczne nie potwierdziło naciekania właściwej błony
mięśniowej (MP), przy czym u 4 nie można było wiarygodnie określić stopnia
zaawansowania – Tx, a u 6 rozpoznano NMIBC o zaawansowaniu T1. W grupie 203 chorych
urolodzy ocenili nowotwór jako NMIBC, badanie H-P ujawniło naciekanie UBC w obręb
błony mięśniowej u 4 (1,97%) chorych.
Następnie poszczególne cechy punktowano zgodnie z regułami EORTC BC, które
zamieszczono we wstępie.
Po nadaniu poszczególnym cechom odpowiednich rang (przypisaniu im odpowiednich liczb
punktów) sumowano wielkości punktowe i na tej podstawie kwalifikowano chorych do
odpowiednich grup ryzyka: małego 0 – 2 pkt.; umiarkowanego 3 – 9 pkt.; i dużego 10 pkt.
Tak samo postąpiono z wynikami ocen cech UBC dokonanych na podstawie badania H-P.
Wreszcie porównano wyniki obydwu kalkulacji.
Punktację wg Kalkulatora EORTC przyznano tylko tym chorym, u których na podstawie ocen
subiektywnych przypuszczano, że rak ma charakter NMIBC. Posłużenie się Kalkulatorem
EORTC pozwoliło wyodrębnić trzy grupy w zależności od stopnia ryzyka nawrotu NMIBC:
ryzyko małe – 95 (36,26%) chorych, ryzyko umiarkowane – 105 (40,07%) chorych, ryzyko
duże - 3 (1,14%) chorych. Tak samo postąpiono po uzyskaniu wyników badań H-P i na ich
podstawie również wyodrębniono grupy chorych w zależności od stopnia ryzyka NMIBCa.
Zaktualizowano wartości punktów przyznanych za poszczególne cechy i ponownie
przypisano chorych do grup ryzyka: małego 89 (33,97%), umiarkowanego 101 (38,55%) i
dużego 4 (1,52%) ryzyka.
Na podstawie ocen subiektywnych trafnie wytypowano grupę ryzyka nawrotu w przypadku:
86 (90,5%); 95 (90,5%) i 3 (75%) chorych z grup małego, umiarkowanego i średniego
ryzyka. Współczynnik Cohena dla zgodności typowania wyniósł 0,969.
Stopień zaawansowania
(T) oceniony subiektywnie okazał się zgodny z ocenionym na
podstawie H-P u 194 (74,04%) chorych, przeszacowano go u 44 (16,79%) chorych, a
niedoszacowano u 24 (9,16%) chorych. Współczynnik zgodności typowania kappa Cohena
dla stopnia zaawansowania (T) wyniósł 0,608.
Stopień złośliwości (G) poprawnie oszacowano na podstawie oceny subiektywnej u 161
(61,45%) chorych, przeszacowano go u 66 (25,19%) chorych, a niedoszacowano u 35
(13,36%) chorych (Tabela 24). Współczynnik zgodności kappa Cohena dla typowania cechy
G wyniósł 0,392.
Spośród cech morfologicznych guzów pęcherza moczowego wpływ na zgodność typowania
w zakresie stopnia zaawansowania miały: obecność długich kosmków, rozmiar guza > 3 cm
oraz obecność siatki naczyń patologicznych (neoangiogenezy) wokół guza. W przypadku
długokosmkowej budowy guza szansa przeszacowania stopnia zaawansowania była
czterokrotnie większa niż w przypadku guzów o kosmkach krótkich (OR = 4.05; 95% CI
[1.15 – 14.23]; p=0.03). Szanse na zgodność oceny subiektywnej z oceną patomorfologiczną
w zakresie T były dwukrotnie większe w przypadku guzów >3 cm niż w przypadku guzów
mniejszych (OR 2.062; CI [1.09 – 3.91]; p=0.027), a szanse przeszacowania są około 70%
mniejsze (OR 0.334; CI [0.14 – 0.78]; p = 0.01). Można zatem stwierdzić, że w przypadku
małych guzów (<3 cm) częściej dochodziło do przeszacowania cechy T. Jeśli guzowi
towarzyszyły naczynia patologiczne, to szanse na przeszacowanie cechy T na podstawie
oceny subiektywnej były około 2,5-krotnie większe niż w przypadku niestwierdzenia takich
naczyń (OR 2.45; CI [1.17 – 5.12]; p = 0.02). Podsumowując, w przypadku guzów małych
(<3 cm) o budowie długokosmkowej i z towarzyszącą siatką naczyń patologicznych łatwiej o
przeszacowanie cechy T.
Analiza regresji krokowej wykazała statystycznie znamienny wpływ liczby guzów oraz
szerokości podstawy guza na zgodność subiektywnego szacowania złośliwości (G) NMIBC z
ocenami dokonanymi na podstawie badań H-P. W przypadku guzów pojedynczych rzadziej
niż w przypadku guzów mnogich dochodziło do przeszacowania cechy G (OR 0.47; CI [0.240.90]; p=.0.023). W przypadku guzów o wąskiej podstawie stopień złośliwości był
dwukrotnie częściej niedoszacowany niż w przypadku guzów przysadzistych (OR 2.12; CI
[1.02 -4.41]; p = 0.04).
Nie wykazano wpływu pozostałych badanych cech na zgodność typowania zarówno T jak i
G.
Określenie przydatności kalkulatora EORTC do przewidywania wystąpienia nawrotu i
progresji NMIBC
Ten cel zrealizowano dokonując retrospektywnej analizy danych 199 chorych wybranych
spośród 499 poddanych pierwotnej TURBT w latach 2005-2012. Z badania wyłączono dane
125 (25,05%) chorych, u których rozpoznano raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza
moczowego (MIBC) oraz 175 (35,07%) chorych, których dane dotyczące obserwacji nie były
pełne (80 chorych) lub czas jej trwania był krótszy niż 12 miesięcy (95 chorych). Mediana
czasu obserwacji w badanej grupie wyniosła 24,5 (12-87) miesiąca.
Nawrót UBC w toku obserwacji stwierdzono u 89 (44,7%) chorych. Do nawrotu doszło u
nich po upływie 3-68 miesięcy od TURBT (średni czas do nawrotu = 13,9 miesięcy, mediana
czasu do nawrotu = 8 miesięcy). Pięćdziesięciu trzech (26,6%) chorych doznało nawrotu w
pierwszym roku obserwacji, w tym czasie u 3 (1,5%) chorych doszło do progresji. Podczas
całej obserwacji progresję BCa stwierdzono u 6 (3%) chorych. Do progresji doszło u nich po
upływie 4 – 44 miesięcy od TURBT (średni czas do progresji = 12,8 miesiąca, mediana czasu
do progresji = 5 miesięcy).
Kierując się zasadami kalkulatora EORTC 199 chorych przydzielono do grup ryzyka
nawrotu, odpowiednio: małego (0 pkt) 24 (12%) chorych; umiarkowanego ryzyka (1-4 pkt)
100 (50%) chorych; średniego ryzyka (5-9 pkt) 71 (36%) chorych i dużego ryzyka (10-17 pkt)
4 (2%) chorych. W toku pierwszego roku obserwacji nawrót NMIBC wykryto u 52(26%)
osób; w tym u 2(8,3%) z grupy małego ryzyka; u 20(20,2%) z grupy umiarkowanego ryzyka;
u 26 (36,6%) z grupy średniego ryzyka i u 4 (100%) z grupy dużego ryzyka. Według tablic
EORTC ryzyko nawrotu w poszczególnych grupach w ciągu pierwszego roku obserwacji
wyniosłoby odpowiednio: 15%, 24%, 38% i 61%. Dokonano analizy chi2 dla 3 stopni
swobody. Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic (p = 0,5) w zakresie ryzyka
nawrotu pomiędzy odpowiadającymi sobie grupami.
Progresję NMIBC wykryto u 6 (3%) chorych, wyłącznie u tych, u których ryzyko progresji
skalkulowanene
według
Kalkulatora
EORTC
było
największe.
Podobnie
do
prawdopodobieństwa nawrotu, ryzyko progresji w poszczególnych grupach odpowiadało
ryzyku, które wynikało z tablic EORTC. Liczba zdarzeń (chorych, którzy doznali progresji) w
grupie badanej była zbyt mała by uznać wyniki za istotne statystycznie (p = non-significant).
Znaczenie powtórnej, wczesnej elektroresekcji dla ustalenia ostatecznego stopnia
zaawansowania i złośliwości raka pęcherza moczowego
Analizie poddano dane 130 chorych – 19 (15,5%) kobiet i 111 (84,5%) mężczyzn – u których
po pierwotnej TURBT wykonano reTUR. Prowadzono ją w dwóch etapach. Początkowo
badano całą grupę 130 chorych, a następnie wyodrębniono z nich dwie podgrupy: 88 (67,7%)
chorych, u których na podstawie makroskopowej oceny operatora i mikroskopowej oceny
preparatów pochodzących z TURBT przypuszczano, że była ona kompletna (podgrupa I) oraz
42 (32,3%) chorych, u których na podstawie tych samych przesłanek domniemywano, że
pierwotna TURBT nie była kompletna.
U 19 (14,6%) spośród 130 chorych urolog wykonujący pierwotną TURBT uznał ją za
niekompletną. U 18 (13,85%) chorych badanie H-P histopatologiczne nie wykazało utkania
błony mięśniowej w preparatach pobranych podczas TURBT. Oba te zjawiska wystąpiły u 5
(3,85%) chorych. Badanie histopatologiczne preparatów pochodzących z reTUR ujawniło
obecność UBC u 37 (28,46%) chorych, w tym u 2 (1,6%) z nich nowotwór wnikał w obręb
właściwej błony mięśniowej pęcherza.
W podgrupie I badanie H-P preparatów sporządzonych po reTUR wykazało utkanie UBC u
14 (15,9%) chorych: u 9 (10,2%) guz miał charakter lity, zaś u 5 (5,7%) wykryto Cis, przy
czym u 3 z nich (3,4%) było ono nowym znaleziskiem. W podgrupie II UBC po reTUR
stwierdzono u 23 (54,76%) chorych: u 4 (9,5%) w postaci Cis, u 19 (45,5%) nowotwór miał
charakter lity, w tym u 2 (4,8%) UCBC wnikał w obręb MP.
Ocena histologiczna materiału tkankowego uzyskanego po reTUR ujawniła istnienie MIBC u
2/130 (1,6%) chorych, ponadto spowodowała zmianę stopnia zaawansowania (T) dodatkowo
u 1 (0,8%) chorego (wszyscy podgrupa II). Do zmiany stopnia złośliwości na wyższy po
ocenie preparatów pochodzących z reTUR doszło u jednego (1,1%) chorego. U 6 (4,6%)
reTUR wykazała istnienie Cis towarzyszącego utkaniu litemu UCB. Pominąwszy 2 chorych,
u których rozpoznano MIBC, dodatkowe informacje dotyczące stopnia zaawansowania i
złośliwości UBC uzyskane w wyniku reTUR wywarły wpływ na zmianę sposobu leczenia
łącznie u 6 (4,6%) chorych, przy czym tylko jeden z nich znajdował się w podgrupie I.
Zmiany te dotyczyły sposobu leczenia uzupełniającego, np.: zastosowania BCG terapii
zamiast IVC oraz schematu obserwacji wobec zmiany grupy ryzyka nawrotu i progresji, do
której początkowo (tylko po pierwotnej TURBT) zaszeregowano by tych chorych.
Podsumowanie
Na podstawie opisanej wcześniej analizy określiłem cechy guzów pęcherza moczowego, które
są najbardziej charakterystyczne dla poszczególnych stopni zaawansowania i złośliwości
UBC.
Guzy Ta niemal zawsze mają długie kosmki (97,05%), posadowione są na wąskiej podstawie
(79,41%), nie zawierają elementów litych (2,94%) i rzadko towarzyszą im naczynia
patologiczne u podstawy (20,58%). Ponadto, guzy o zaawansowaniu Ta, w 95,58% są
mniejsze niż 3 cm i w 61,76% występują pojedynczo. Dodatkowo guzy Ta wykazują mały
stopień złośliwości: G1 = 75%; G2 = 22%; G3 = 3%.
W przypadku UBC o zaawansowaniu T1 część egzofityczna guza w 86,50% zbudowana jest z
kosmków, które w 91% określa się jako długie. Kosmki krótkie (pęcherzykowe) rozpoznano
w 8,73%. Elementy lite w budowie guza rozpoznano w 14,28%. W połowie przypadków
(52%) guzów T1 część egzofityczna osadzona była na podstawie, określonej jako wąska. W
pozostałych przypadkach guzy miały charakter przysadzisty. W 30,95%, guzom T1
towarzyszyły naczynia patologiczne. W 62,69% guzy typu T1 występowały jako pojedyncza
zmiana, 2 – 7 guzów stwierdzono w 31,74%, a w 4,76% rozpoznano 8 lub więcej zmian.
Wielkość największego z ocenianych guzów w 61,11% nie przekraczała 3 cm.
U większości chorych (85,71%) na MIBC guzy miały charakter lity. Każda ze zmian
oceniona została jako przysadzista, a w 59,18% towarzyszyły im naczynia patologiczne.
Jedynie w 16,32% wielkość największej z ocenianych zmian nie przekraczała 3 cm, w
pozostałych przypadkach guz był większy niż 3 cm. W połowie przypadków MIBC
rozpoznano zmianę pojedynczą, u pozostałych chorych UBC miał charakter wieloogniskowy.
Stopień złośliwości MIBC w 87,75% przypadków określono jako G3, w pozostałych 12,25%
jako G2.
Analizując zebrany materiał udowodniłem, że zdolność urologa do dokładnego określenia
stopnia zaawansowania i złośliwości UBC na podstawie jego makroskopowego wyglądu nie
jest zadowalająca. Obie te cechy razem, prawidłowo przewidziano u zaledwie 54,96%
chorych. Niemniej odsetek ten przedstawia się odmiennie u chorych, u których rak nacieka
błonę mięśniową oraz u chorych, u których UBC jest ograniczony do nabłonka i dobrze
zróżnicowany.
W pierwszym przypadku, naciekanie błony mięśniowej i złośliwość w stopniu G3 trafnie
określono w odpowiednio 91,83% oraz 73,01%. W drugim przypadku odsetki te wyniosły
odpowiednio 52,94% i 53,6% w odniesieniu do guzów Ta i G1.
Doświadczenie lekarza dokonującego oceny charakterystyki guza pęcherza moczowego nie
miało w mojej pracy istotnego znaczenia.
Mimo niezadowalającej zdolności przewidywania stopni zaawansowania i złośliwości UBC
wykazałem, że lekarz wykonujący TURBT może trafnie przyporządkować stopień ryzyka
nawrotu usuwanej zmiany. Prawdopodobieństwo tego zjawiska wynosi 95% i odzwierciedla
możliwość wyróżnienia chorych poddawanych TURBT, którzy mogą potencjalnie odnieść
korzyść z podania pojedynczej, wczesnej, dopęcherzowej instylacji chemioterapeutyku. Moje
wyliczenia wskazują, że opierając się jedynie na ocenie endoskopowej guza pęcherza
moczowego, pojedynczej wlewki nie otrzymałoby jedynie 3% chorych, którzy mogliby
odnieść korzyść z jej podania.
Dodatkowa analiza pozwoliła mi dowieść, że urządzenie kalkulacyjne służące do określenia
ryzyka nawrotu NMIBC skonstruowane przez EORTC jest przydatne w odniesieniu do
chorych leczonych w Klinice Urologii CMKP.
W ostatniej części analizy wykazałem, że wczesna, powtórna elektroresekcja wpływa na
zmianę stopnia zaawansowania i złośliwości UBC oraz prowadzi do zmiany postępowania u
wybranych chorych.
Wnioski
Na podstawie oceny endoskopowej guza pęcherza moczowego można wyróżnić cechy takie
jak rozmiar, liczba guzów, obecność utkania litego, szerokość podstawy, które są
charakterystyczne dla poszczególnych stopni zaawansowania UBC. Niemniej zdolność tej
oceny do trafnego przewidzenia stopni zaawansowania (T) i złośliwości (G) UBC jest
niewystarczająca. Wielkość guza, obecność długich kosmków, bogate utkanie naczyń
krwionośnych wokół guza wywierają istotny wpływ na ogólną zdolność do określenia stopni
zaawansowania i złośliwości raka urotelialnego pęcherza moczowego.
Doświadczenie urologa wykonującego przezcewkową resekcję guza pęcherza moczowego nie
wpływa na zgodność typowania stopni zaawansowania i złośliwości UBC z końcową ich
oceną ustaloną na podstawie badania histopatologicznego.
Ocena endoskopowa guzów pęcherza moczowego przed ich resekcją pozwala wiarygodnie
wyróżnić tych, którzy mogą odnieść korzyść z podania wczesnej wlewki dopęcherzowej
chemioterapeutyku.
Kalkulator oceny ryzyka nawrotu i progresji stworzony przez EORTC w naszych warunkach
stanowi użyteczne narzędzie w procesie leczenia chorych na NMIBC.
Wczesna, powtórna elektroresekcja odgrywa zasadniczą rolę w ustaleniu
stopnia
zaawansowania i złośliwości raka.
Jej wykonanie jest konieczne, w przypadku podejrzenia niedoszczętności pierwszej resekcji
powziętej na podstawie subiektywnej opinii urologa wykonującego TURBT lub braku utkania
błony mięśniowej w preparatach uzyskanych w jej trakcie.