54
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
Budowa i funkcje jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF kappa B
(NF-κB) oraz jego znaczenie w przewlekłej białaczce limfocytowej
The structure and the role of NF-κB proteins and their significance in chronic lymphocytic leukemia
Katarzyna Skórka, Krzysztof Giannopoulos
Acta
Haematologica
Polonica;
43 (1): 54–62
Streszczenie
Jądrowy czynnik transkrypcyjny NF kappa B (NF-κB) pełni znaczącą rolę
w procesach odpornościowych i zapalnych. Zdolność NF-κB do hamowania
apoptozy, indukcji proliferacji oraz nasilania procesu angiogenezy sugeruje,
że NF-κB może być istotnym czynnikiem w procesie onkogenezy i progresji
nowotworu. Przekaźnictwo sygnału NF-κB w guzach litych, a także w nowotworach hematologicznych, w tym w przewlekłej białaczce limfocytowej
(PBL) jest stale poznawane. Biorąc pod uwagę fakt, że NF-κB jest niezbędny
do przeżycia komórek białaczkowych, należy sądzić, że może stanowić on
dobry cel terapeutyczny w PBL. W artykule przedstawiono aktualny stan
wiedzy na temat struktury i funkcji białek NF-κB, a także mechanizmów ich
aktywacji i znaczenia w PBL.
Słowa kluczowe: NF-κB, przewlekła białaczka limfocytowa, nowotworzenie
© by Polskie Towarzystwo Hematologów
i Transfuzjologów
i Instytut Hematologii i Transfuzjologii
Otrzymano: 9.01.2012
Zaakceptowano do druku: 4.04.2012
Samodzielna Pracownia Hematoonkologii
Doświadczalnej,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Kierownik: dr hab. Krzysztof Giannopoulos
Adres do korespondencji:
Katarzyna Skórka
Ul. Chodźki 4a
20-093 Lublin
tel. 817564812, fax. 817564813
e-mail: [email protected]
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesu
Abstract
The Nuclear Factor kappa B (NF-κB) plays a crucial role in immune and
inflammatory processes. Moreover NF-κB ability to inhibition of apoptosis, induction of proliferation and angiogenesis suggest that NF-κB could
be very significant in oncogenesis and tumor progression. Knowledge on
NF-κB signaling in solid tumors and haematological malignancies as well as
CLL (chronic lymphocytic leukemia) constantly expanding. Since NF-κB is
essential to CLL cells survival it is suggested that NF-κB could be a new therapeutic target in CLL. In this manuscript we summarize current knowledge
about the structure and the functions of NF-κB components and mechanisms of their activation and importance in CLL.
Key words: NF-κB, CLL, leukemogenesis
Jądrowy czynnik transkrypcyjny NF kappa B (NF-κB;
Nuclear Factor kappa B) odkryli w 1986 roku badacze Sen i Baltimore w jądrach mysich limfocytów B
jako białko konstytutywne, które jest niezbędne do
transkrypcji łańcucha lekkiego kappa immunoglobulin, ponieważ wiąże się z promotorem tego genu [1].
Wykazano, że białka z rodziny NF-κB występują powszechnie w komórkach ludzkich [2]. Przekaźnictwo
NF-κB jest zintegrowane z innymi szlakami sygnalizacji wewnątrzkomórkowej biorącymi udział w syntezie wielu białek mających istotne znaczenie w procesach zapalnych, obronnych, a także w nowotworzeniu
[3, 4]. Rola NF-κB w procesach odpornościowych i zapalnych jest znana od wielu lat, natomiast znaczenie
NF-κB w procesach proliferacji, apoptozy i angiogenezy zostało opisane w badaniach ostatniej dekady.
Przekaźnictwo NF-κB w guzach litych, a także w nowotworach hematologicznych, jest stale poznawane.
Podobnie wciąż jest pogłębiana wiedza na temat znaczenia NF-κB w przewlekłej białaczce limfocytowej,
która jest najczęstszą białaczką starszych osób dorosłych na półkuli zachodniej.
Budowa i funkcje czynników
transkrypcyjnych należących do rodziny
białek NF-κB
Białka rodziny NF-κB wykazują obecność strukturalnie konserwatywnego regionu – domeny RHD
(Rel homology domain) w N-końcowym odcinku łańcucha polipeptydowego. Domena ta odpowiada za
dimeryzację białek Rel/NF-κB, wiązanie się z odpowiednią sekwencją „κB” składającą się z 10 par zasad (5’GGGPuNNPyPyCC-3’, Pu-puryna, N-dowolna
zasada Py-pirymidyna) w obrębie DNA oraz łączenie
się z białkami IκB (inhibitorami jądrowego czynnika
κB). W obrębie tej struktury znajduje się domena NLS
(nuclear lokalization domain) odpowiadająca za translokację dimerów do jądra komórkowego, w którym to
odgrywają swoje funkcje, regulując ekspresję wielu
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
różnych genów. Rodzina białek NF-κB u ssaków składa się z 5 czynników transkrypcyjnych, które pod
względem różnic w budowie, funkcji oraz mechanizmie
powstawania można podzielić na 2 grupy. Do jednej
grupy należą białka: RelA, RelB i cRel, natomiast do
drugiej białka: NF-κB1 oraz NF-κB2 [3, 5–7].
Białka RelA, RelB oraz cRel charakteryzują się
obecnością sekwencji TAD (transcripton activation
domain) w C-końcowym odcinku łańcucha polipeptydowego, dzięki której mają zdolność do aktywacji
transkrypcji cząsteczek DNA. Syntetyzowane są jako
dojrzałe białka [3]. Ekspresja białka RelA jest wszechobecna, inne białka Rel wykazują ekspresję głównie
w komórkach układu hemopoetycznego. Ekspresja
białka RelB występuje przede wszystkim w komórkach dendrytycznych [8].
Białka NF-κB1(p50/p105) i NF-κB1(p52/p100)
należące do drugiej grupy są syntetyzowane jako
białka prekursorowe i nieaktywne p105 i p100 mające
w C-końcowym odcinku łańcucha polipeptydowego
domeny ARD (ankirin repeat domain) zawierające wiele
powtórzeń ankirynowych, typowych dla białek IκB.
W związku z tym mają zdolność do retencji białek Rel
w cytoplazmie. Powtórzenia ankirynowe odpowiadają
także za wiązanie się z sekwencją NLS. Na skutek proteolizy powstają z nich formy dojrzałe, aktywne, krótsze p50 oraz p52. Białka p50 i p52 mają domeny RHD,
dzięki czemu mogą wiązać się z DNA. Natomiast białka
te nie posiadają domen TAD niezbędnych do aktywacji
transkrypcji, dlatego też funkcjonują jako represory
transkrypcji. Jednak, w sytuacji gdy utworzą dimery
z białkami RelA, RelB i cRel, posiadają zdolność do
aktywacji transkrypcji [3, 9–11].
Formy aktywne rodziny białek NF-κB
Dimery powstające na skutek dimeryzacji białek
z obu grup są formami aktywnymi. Funkcjonują jako
regulatorowe białka transkrypcyjne. Poza białkiem
RelB, które tworzy jedynie heterodimery, wszystkie
podjednostki mogą tworzyć hetero- i homodimery.
Efekt biologiczny wywierają tylko heterodimery. Dimer p50/RelA (nazywany NF-κB) jest najbardziej rozpowszechnionym dimerem w organizmie [10, 12].
W zależności od budowy dimery regulują ekspresję genów w zróżnicowany sposób, mają różne
powinowactwo do poszczególnych miejsc promotorowych, wywierają odmienny efekt biologiczny. Czas
przenikania heterodimerów do jądra również wpływa
na proces regulacji transkrypcji genów [10]. Rodzaj
genów, które regulują dimery, zależy również od środowiska komórkowego i typu komórki, ponieważ ten
układ zintegrowany jest z innymi ścieżkami przekazywania sygnału [16].
Drogi aktywacji rodziny białek NF-κB
Dimery NF-κB występują w cytoplazmie większości
komórek w postaci nieaktywnej, ponieważ związane
są z IκB, które dzięki obecności powtórzeń ankirynowych wiążą się z sekwencją NLS białek rodziny
NF-κB i uniemożliwiają ich translokację do jądra
komórkowego [17]. Wykazano też, że IκB w połączeniu z NF-κB mogą występować w mitochondriach
[18, 19]. Pod wpływem działania określonych czynników stymulujących aktywowane są odpowiednie
kinazy, które prowadzą do fosforylacji IκB. Wówczas
IκB ulegają ubikwitynacji, a następnie degradowane
są w proteasomie. Na skutek wyżej wymienionych
procesów wolne dimery NF-κB transportowane są do
jądra komórkowego, gdzie ulegają dalszej aktywacji
i regulują ekspresję genów będących pod ich kontrolą.
W zależności od bodźców stymulujących mechanizmu
aktywacji wyróżniono drogi aktywacji białek NF-κB:
klasyczną, alternatywną i atypowe [12, 17]. Czynniki
stymulujące oraz funkcje dróg aktywacji przedstawione są w tabeli II.
Klasyczna droga aktywacji jest zależna głównie
od podjednostki IKKβ kompleksu kinaz inhibitorów
κB (IKK). Kinaza IKKβ fosforyluje 2 specyficzne reszty
serynowe Ser-32 i Ser-36 w N-końcowym regionie
IκBα. Ufosforylowane białka IκBα ulegają ubikwintynacji przez ligazę ubikwintyny SCF i są degradowane
w proteasomie 26S, dzięki czemu wolne dimery p50/
RelA i p50/c-Rel transportowane są z cytoplazmy do
jądra komórkowego [17, 20].
Alternatywna droga aktywacji jest zależna od
aktywowanej przez kinazę NIK podjednostki IKKα
wchodzącej w skład kompleksu IKK, która to fosforyluje białko p100 wchodzące w skład nieaktywnego
jeszcze transkrypcyjnie dimeru p100/RelB. Ufosforylowane białko p100 ulega ubikwintynacji, a następ-
Tabela I. Funkcja dimerów NF-κB [13–15]
Table I. The role of NF-κB dimers [13–15]
Rodzaj dimeru
Znaczenie
Homodimery: p50/p50, p52/p52
Inhibitory transkrypcji, ale w połączeniu z białkiem Bcl3 mające zdolność
do aktywacji transkrypcji
Heterodimery składające się z RelA lub cRel lub RelB
z p50 lub p52
Aktywatory transkrypcji (obecność domeny RHD)
Heterodimer: RelB/RelA
Represory transkrypcji (brak zdolności do związania się z cząsteczką DNA)
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
55
56
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
Tabela II. Drogi aktywacji NF-κB [3, 11, 12, 24]
Table II. The pathways of NF-κB activation [3, 11, 12, 24]
Rodzaj drogi aktywacji
Czynniki stymulujące
Funkcja
Klasyczna
Cytokiny prozapalne TNFα, i IL-1, bakterie (lipopolisacharydy),wirusy (białka wirusowe, dwuniciowe RNA) przez TLR, mitogeny aktywujące
receptory BCR
Aktywacja p50/RelA, p50/cRel, udział w odporności wrodzonej i reakcjach zapalnych
LTβ, CD40L, BAFF, EBV, LMP1
Aktywacja p52/RelB, zapewnienie rozwoju
i prawidłowego funkcjonowania narządów limfoidalnych, udział w odpowiedzi immunologicznej wtórnej, regulacja przeżycia niedojrzałych
limfocytów B, udział w odpowiedzi humoralnej
Czynniki uszkadzające DNA (UV, doksorubicyna), stres oksydacyjny
Aktywacja p50/RelA
Hipoksja, H202
Aktywacja p50/RelA
Stres genotoksyczny
Aktywacja p50/RelA
Alternatywna
Atypowe niezależne od
kompleksu kinaz IKK
Atypowa zależna od kompleksu kinaz IKK
TNFα – czynnik martwicy nowotworów α, IL-1 – interleukina 1, TLR – toll like receptor, BCR – receptor komórki B, LTβ – limfotoksyna β, EBV – wirus Epsteina-Barr, LMP1
– latentne białko błonowe 1
nie C-koniec łańcucha białkowego ulega degradacji,
na skutek czego powstaje białko p52. Aktywny wówczas transkrypcyjnie dimer p52/RelB przenika do
cytoplazmy i wpływa na transkrypcję określonych
genów [17, 20].
Ponadto dimery NF-κB aktywowane są także
w sposób atypowy, funkcjonalnie znacznie różniący
się od drogi aktywacji klasycznej, ale również zależnie
od kompleksu kinaz IKK. Ta droga aktywacji zależna
jest od podjednostki IKKγ w chodzącej w skład kompleksu IKK [21].
Białka NF-κB mogą być również aktywowane
atypowo, niezależnie od kompleksu kinaz IKK. W tej
sytuacji stymulacja nie następuje w skutek oddziaływań receptor–ligand. W tej drodze aktywacji, podobnie jak w klasycznej, fosforylowany jest IκBα, ale
w odmienny sposób. IκBα może ulegać fosforylacji na
skutek aktywacji kinazy p58, która aktywuje CK2
(kinazę kazeiny 2). Wówczas ufosforylowane IκBα
są degradowane przez kalpainy [22]. Ponadto IκBα
może ulegać fosforylacji w skutek działania kinazy
Tyr-42, dzięki czemu dochodzi do oddysocjowania
inhibitora od białek NF-κB. Ten mechanizm aktywacji nie wymaga degradacji proteolitycznej inhibitora
NF-κB [23].
Rola NF-κB w nowotworzeniu
Na skutek aktywacji szlaku NF-κB dochodzi do kontroli ekspresji genów kodujących między innymi cytokiny zapalne, chemokiny, czynnik wzrostu, białka
ostrej fazy, które biorą udział w procesach obronnych
i zapalnych organizmu [3, 9, 25]. W wielu chorobach
zapalnych, takich jak: astma, reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca, wykazano nieprawidłową, stałą aktywację NF-κB i zwiększoną aktywność
transkrypcyjną, co wynika najprawdopodobniej
z upośledzonych mechanizmów regulacji układu NFκB [26, 27]. NF-κB reguluje również ekspresję genów,
które kodują białka odgrywające ważną rolę w wielu
procesach na poziomie komórkowym, takich jak: proliferacja, różnicowanie, apoptoza, adhezja komórkowa, angiogeneza [3, 9, 25].
Wiele publikacji potwierdza antyapoptotycze działanie NF-κB. Aktywacja NF-κB chroni komórki przed
apoptozą indukowaną zarówno na drodze zewątrz-,
jak i wewnątrzpochodnej. NF-κB zwiększa ekspresję białek antyapoptotycznych, takich jak: c-FLIP
(białko FLIP komórkowe) (inhibitor apoptozy na drodze zewnątrzpochodnej), rodzinę białek IAP (inhibitory apoptozy): cIAP 1 (komórkowy inhibitor apoptozy
1), cIAP2 (komórkowy inhibitor apoptozy 2), XIAP
(inhibitor apoptozy związany z chromosomem X)
(inhibitory apoptozy na drodze zewnątrz- i wewnątrzpochodnej), rodzinę białek Bcl-2 (B-cell lymphoma-2):
Bcl-xl, Bfl-1/A1. Ponadto NF-κB hamuje ekspresję białek proapoptotyczych, takich jak: białka Bax
(Bcl-2-associated X protein), JNK (N-końcowa kinaza
c-Jun), hamuje aktywność białka p53 (białko kodowane przez gen TP53) (induktor apoptozy na skutek
uszkodzeń DNA lub stresu komórkowego). NF-κB
aktywuje ekspresję genów, które hamują akumulację ROS (reaktywne formy tlenu), chroniąc komórki
przed apoptozą [9, 26].
NF-κB wywiera stymulujący wpływ na proces
proliferacji. Ułatwia przejście komórek z fazy G1
do fazy S cyklu komórkowego poprzez pobudzenie
transkrypcji cykliny D1 oraz protoonkogenu c-myc.
Ponadto NF-κB pobudza proces angiogenezy poprzez
zwiększanie ekspresji VEGF (śródbłonkowy czynnik
wzrostu naczyń), IL-1 (interleukina 1), IL-8 (interleukina 8), TNF (czynnik martwicy nowotworu) oraz sty-
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
Tabela III. Udział białek RelA, RelB, c-Rel w procesach immunologicznych i w nowotworzeniu [8, 17, 29, 30]
Tabel III. The roles of RelA, RelB, c-Rel proteins in immune processes and tumorgenesis [8, 17, 29, 30]
RelA
• silny aktywator transkrypcyjny
• wchodzi w interakcje z czynnikami wpływającymi na ekspresję genów dla progresji cyklu komórkowego
• ma właściwości antyapoptotyczne (wyciszenie tego genu u myszy wywołuje masywną apoptozę komórek wątroby)
• stała aktywacja dimerów zbudowanych z RelA w różnych typach komórek nowotworowych jest niezbędna do wzrostu komórek, ich przeżycia i nowotworzenia
• związany z niekorzystnym rokowaniem u chorych na PBL
• aberracje chromosomowe obejmujące gen RelA opisywano w pojedynczych przypadkach chorych na
szpiczaka mnogiego czy chłoniaki nieziarnicze z komórek B
• amplifikacje genu RelA obserwowano w komórkach DLBCL (rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy typu
B) oraz wielu guzów litych: nowotwory głowy i szyi, gruczolakorak piersi
RelB
• dimery z RelB regulują procesy dojrzewania limfocytów i rozwój narządów limfoidalnych
c-Rel
• silny transkrypcyjny aktywator
• uczestniczy w procesie proliferacji limfocytów i ma wpływ na zachowanie prawidłowych funkcji immunologicznych limfocytów
• nie wyjaśniono, czy amplifikacje genu kodującego c-Rel odpowiadają za proces transformacji nowotworowej, czy progresję nowotworu, są badania potwierdzające jego wpływ na oba te procesy
• amplifikacji genu kodującego c-Rel towarzyszy zaawansowane stadium choroby i gorsze rokowanie (np.
w chłoniakach olbrzymiokomórkowych)
• amplifikacji tego genu często towarzyszą defekty chromosomalne związane z progresją nowotworu
• c-Rel jest onkogenem u myszy i u kurcząt (jego nadekspresja prowadziła do powstania nowotworów
limfoidalnych)
• amplifikacje, rearanżacje czy nadekspresja genu kodującego c-Rel występują w nowotworach hematologicznych (chłoniak grudkowy, chłoniak rozlany olbrzymiokomórkowy, chłoniak Hodgkina) i w guzach
litych (niedrobnokomórkowy rak płuca)
Tabela IV. Udział białek NF-κB1 i NF-κB2 w procesach immunologicznych i nowotworzeniu [8, 10, 29–31]
Table IV. The roles of NF-κB1 and NF-κB2 proteins in immune processes and tumorgenesis [8, 10, 29–31]
NF-κB1
(p50/p105)
NF-κB2
(p52/p100)
• udział w regulacji genów z sekwencjami κB w DNA jest wszechobecny
• udział w kontroli funkcji limfocytów i makrofagów w reakcjach obronnych i zapalnych
• występowanie niewielu zaburzeń strukturalnych i ekspresji w nowotworach, sugeruje się, że zmiany te
mogłyby niekorzystnie wpłynąć na przeżycie i wzrost komórek nowotworowych
• obserwowane są chromosomowe rearanżacje w ostrej białaczce limfoblastycznej
• p52 wywiera działanie antyapoptotyczne
• dimery z p52 regulują proces dojrzewania limfocytów i rozwój narządów limfoidalnych
• w końcu C łańcucha polipeptydowego występują powtórzenia ankirynowe, a więc ma zdolność do hamowania aktywacji białek NF-κB
• posiada domeny śmierci aktywujące kaspazy – właściwości proapoptotyczne
• chromosomalne rearanżacje w ludzkich chłoniakach powodują utratę właściwości proapoptotycznych,
a przewagę antyapoptotycznych, co sugeruje jego onkogenną aktywność
• chromosomalne rearanżacje występują w szpiczaku mnogim, przewlekłej białaczce limfocytowej, chłoniakach nieziarniczych z komórek B
muluje powstawanie przerzutów poprzez zwiększanie
ekspresji molekuł adhezyjnych VCAM-1 (cząsteczka
adhezji do śródbłonka naczyń I) i ICAM-1 (cząsteczka
adhezji międzykomórkowej I) oraz metaloproteinaz
MMP-9 (metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej 9) i MMP-2 (metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej 2). NF-κB bierze udział także w procesie unieśmiertelniania komórek, ponieważ reguluje
ekspresję telomerazy [9, 26, 28].
Zdolność NF-κB do hamowania apoptozy, indukcji
proliferacji oraz nasilania procesu angiogenezy sugeruje, że NF-κB może być istotnym czynnikiem w procesach onkogenezy i progresji nowotworu.
W wielu guzach litych (rak piersi, trzustki, jelita
grubego, płuc, tarczycy, pęcherzyka żółciowego,
pęcherza moczowego, nowotwory głowy, szyi) oraz
w nowotworach hematologicznych (chłoniaki, białaczki) NF-κB zlokalizowany jest w jądrze komór-
kowym i aktywacja jego jest ciągła. Ze względu na
różnorodne mechanizmy aktywacji szlaku NF-κB,
który jest sprzężony z innymi szlakami sygnalizacji
komórkowej aktywowanymi przez wiele czynników
(czynniki wzrostu, cytokiny, receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe), przyczyn jego stałej
aktywacji w chorobach nowotworowych jest wiele.
Należą do nich, między innymi: zaburzenia na drodze aktywacji NF-κB lub jej regulacji, defekty genetyczne genów kodujących białka NF-κB wywołujące
zmiany w ekspresji i aktywacji już samych białek
NF-κB (Tab. III, Tab. IV], a także wpływ wirusowych
onkoprotein. Należy podkreślić, że NF-κB hamuje
również apoptozę indukowaną czynnikami uszkadzającymi DNA, takimi jak chemio- czy radioterapia, co skutkuje opornością na apoptozę i stanowi
przeszkodę w efektywnej terapii choroby [9, 12, 16,
28, 29].
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
57
58
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
NF-κB w przewlekłej białaczce
limfocytowej (PBL)
Aktywność NF-κB w PBL
U chorych na PBL aktywność NF-κB w limfocytach
białaczkowych jest wysoce zróżnicowana, jednak zawsze aktywność spoczynkowa (komórek izolowanych
białaczkowych niestymulowanych) jest większa w porównaniu z aktywnością zdrowych komórek B. W komórkach PBL dominującymi komponentami NF-κB są
białka p50, RelA i c-Rel [32–35]. Ponadto wykazano,
że aktywność NF-κB u chorych na PBL jest zwiększona i koreluje z przeżyciem komórek białaczkowych
in vitro [34–36]. Interesujący jest fakt, że komórki
z wyższą aktywnością NF-κB łatwiej ulegają śmierci
pod wpływem hamowania NF-κB, co może sugerować
wpływ przekaźnictwa NF-κB na przeżycie komórek.
Komórki białaczkowe są również bardziej wrażliwe na
inhibitory farmakologiczne szlaku NF-κB niż prawidłowe limfocyty [37].
Defekty genetyczne komponentów
przekaźnictwa NF-κB w PBL
W przeciwieństwie do innych chłoniaków, zaburzenia
genetyczne dotyczące komponentów układu NF-κB
w PBL występują rzadziej [38].
U chorych na PBL z translokacją t(14,19)
(q32.2;q13.2) charakterystyczną dla niewielkiego
odsetka chorych, dochodzi do nadekspresji białka
Bcl3. Wyżej wymienione białko ze względu na podobieństwo strukturalne należy do rodziny inhibitorów
κB, ale jest transkrypcyjnym koaktywatorem podjednostek p50 i p52 [30, 39, 40].
U chorych na PBL obserwowane są również
zmiany strukturalne chromosomów, takie jak translokacje i delecje występujące w obrębie genu kodującego białko NF-κB2 (p52/p100) [30, 40]. Prawidłowy
produkt genu NF-κB2 syntetyzowany jest w postaci
prekursorowej podjednostki białkowej p100, mającej
w obrębie końca karboksylowego łańcucha polipeptydowego powtórzenia ankirynowe, dzięki którym
hamuje aktywność białek z rodziny NF-κB poprzez
blokowanie translokacji dimerów NF-κB/Rel do jądra
komórkowego. Białko p100 wykazuje właściwości proapoptotyczne spowodowane występowaniem w obrębie
C-końca łańcucha białkowego domen śmierci biorących udział w aktywacji kaspaz. W wyniku proteolizy
i degradacji końca karboksylowego z podjednostki
p100 powstaje białko p52 [41–43]. Wyżej wymienione
aberracje chromosomowe skutkują zniesieniem właściwości proapoptotycznych białka NF-κB2 poprzez
skrócenie białka p100, utratę jego powtórzeń ankirynowych i domen śmierci, co podkreśla jego onkogenny charakter. Powodują również generacją stale
aktywnego białka antyapoptotycznego p52, które
może mieć wpływ na hamowanie procesu apoptozy
komórek białaczkowych [30, 40, 43, 44].
Mechanizmy aktywacji NF-κB i ich
znaczenie w PBL
Mechanizm aktywacji NF-κB u chorych na PBL nie jest
w pełni wyjaśniony, lecz wiedza na ten temat w ostatnich latach istotnie się poszerzyła. W procesie aktywacji NF-κB w PBL dużą rolę odgrywa wspomagający
udział mikrośrodowiska [38, 40]. Wpływ wielu cytokin i komórek mikrośrodowiska zwiększa przeżycie
limfocytów białaczkowych, co związane jest właśnie
ze wzrostem aktywacji NF-κB [33, 45]. Wykazano, że
jednym z mechanizmów prowadzących do aktywacji
NF-κB w PBL w szpiku i grudkach chłonnych są interakcje między CD40 i CD40L, co podkreśla wpływ
mikrośrodowiska na przeżycie komórek PBL [33, 46].
Furman i wsp. [33] wykazali, że funkcjonalne interakcje między CD40 (zlokalizowanym na komórkach
białaczkowych) i CD154 (obecnym na limfocytach T,
ale również w niektórych przypadkach na komórkach białaczkowych) prowadzą do aktywacji NF-κB
oraz wydłużonego przeżycia komórek białaczkowych
w mechanizmie parakrynnym i autokrynnym. Badacze proponują model patogenezy PBL, w którym te interakcje mają kluczowe znaczenie. Furman i wsp. [33]
wykazali, że w sytuacji, gdy do komórek białaczkowych
CD154+ dodano przeciwciała anty-CD154, dochodziło
do zahamowania aktywacji NF-κB, a w konsekwencji
do śmierci komórek in vitro. Być może zwiększona
ekspresja CD154 na komórkach białaczkowych PBL
jest wynikiem nadmiernej aktywacji NF-κB. W innych chłoniakach z komórek B zaobserwowano, że
ekspresja genu kodującego białko CD154 jest regulowana przez przekaźnictwo NF-κB [47]. Przekaźnictwo CD40L może wpływać na ekspresję wielu genów
będących pod kontrolą NF-κB, między innymi tych
wpływających na przeżycie komórki: c-FLIP, XIAP, jak
również genów zaangażowanego w proces apoptozy
komórki: CD95 (Fas) [48]. Blokowanie XIAP aktywowanego przez CD40L zwiększa wrażliwość komórek
PBL na apoptozę wywołaną CD95 [49]. CD154 ponadto zwiększa ekspresję genu będącego pod kontrolą
NF-κB kodującego VEGF, prowadząc do zwiększenia
wydzielania tego czynnika przez komórki białaczkowe oraz pobudzenia przeżycia komórek [45]. VEGF
jest kolejnym czynnikiem mikrośrodowiska, ważnym
zarówno z punktu widzenia patogenezy i rokowania
PBL, jak i aktywacji NF-κB w PBL. VEGF jest produkowany przez komórki białaczkowe. Wykryto jego
wysoki poziom w surowicy chorych, ale też wykazano zdolność komórek PBL do produkcji VEGF in vitro.
Ponadto podwyższony poziom VEGF w surowicy oraz
zwiększona ekspresja receptora VEGF (VEGFR-2) na
komórkach białaczkowych koreluje ze skróconym
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
Ryc. 1. Schemat mechanizmów aktywacji NF-κB w PBL
Fig. 1. The schematic representation of NF-κB activation in CLL
Rysunek obrazuje wybrane mechanizmy aktywacji NF-κB
w komórkach białaczkowych PBL. Należą do nich funkcjonalne
interakcje między antygenem CD40 (zlokalizowanym na komórkach
białaczkowych) i jego ligandem CD154 (zlokalizowanym na
limfocytach pomocniczych oraz, w niektórych przypadkach, na
komórkach białaczkowych), a także pobudzający wpływ cytokin,
takich jak IL4, IL14, BAFF oraz APRIL, poprzez ich receptory.
Białe strzałki oznaczają pobudzający wpływ wyżej wymienionych
czynników na aktywację NF-κB w komórce PBL. Czarna strzałka
oznacza pobudzenie produkcji VEGF przez komórki PBL na skutek
aktywacji NF-κB w wyniku stymulacji przez interakcje CD40-CD40L.
Wykaz skrótów: PBL – komórka białaczkowa, Th – limfocyt T
pomocniczy, CD40 – antygen różnicowania komórkowego należący
do rodziny receptorów TNF, CD154 – ligand dla antygenu CD40
(CD40L), VEGF – śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń, IL-4
– interleukina 4, IL-14 – interleukina 14, IL-4R – receptor dla IL-4,
IL-14R – receptor dla IL-14, BAFF – (B-cell activating factor of TNF
family) czynnik aktywujący komórki B, APRIL – (proliferation inducing
ligand) czynnik indukujący proliferację, BR3 – BAFF receptor 3, BCMA
– (B-cell maturation antygen) antygen dojrzewania komórek B, TACI
– (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin
ligand interactor) transbłonowy aktywator i ligand cyklofiliny
czasem przeżycia chorych na PBL [50–53]. Interesujący jest fakt, że wiązanie CD40 przez CD154 zwiększa poprzez aktywację NF-κB produkcję VEGF, na
skutek czego VEGF powoduje translokację NF-κB do
jadra komórkowego i aktywuje NF-κB w mechanizmie
autokrynnym, tj. w mechanizmie sprzężenia zwrotnego dodatniego [45].
Innym szlakiem przekazywania sygnału związanym z aktywacją NF-κB w PBL, może nie tak dokładnie poznanym jak przekaźnictwo CD40L, ale również
istotnym, jest szlak P13 K/Akt. Cuni i wsp. [34] wykazali, że kinazy przeżycia, jak kinaza fosfatydyloinozytolu 3 (PI3-K) i Akt/kinaza białkowa 2, są stale
aktywowane w PBL. Przekaźnictwo przez P13-K/
Akt jest ważne w podtrzymaniu przeżycia komórki.
Stała aktywacja tego szlaku prowadzi do zwiększenia
ekspresji genów będących pod kontrolą NF-κB kodujących białka antyapoptotyczne, takie jak: BCL2,
c-FLIP, XIAP. Dochodzi do wzrostu ich ekspresji
w komórkach PBL. Ponadto Bernal i wsp. [54] wykazali, że przekazanie sygnału CD40/CD40L przez BCR
aktywuje zarówno P13K/Akt, jak i NF-κB.
Aktywność NF-κB w PBL może być regulowana
również pod wpływem działania cytokin. Endo i wsp.
[32] dowiedli, że cytokiny obecne zarówno w komórkach białaczkowych, jak i w surowicy chorych, takie
jak: BAFF (B-cell activating factor of TNF family) i APRIL
(proliferation inducing ligand) aktywują NF-κB. Najważniejsze trzy receptory: BR3 (BAFF receptor 3), BCMA (B
cell maturation antigen), TACI (transmembrane activator
and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor), wiążąc BAFF i APRIL, mogą aktywować NF-κB na
drodze klasycznej (BCMA, TACI) oraz alternatywnej
(BR3). Aktywacja NF-κB na drodze klasycznej prowadzi do hamowania apoptozy limfocytów białaczkowych
in vitro [55, 56]. Natomiast aktywacja na NF-κB na drodze alternatywnej wydaje się być istotna w podtrzymy-
waniu przeżycia komórek we współpracy z działaniem
czynników mikrośrodowiska [49].
Innymi cytokinami, które mają wpływ na aktywność NF-κB, są interleukiny IL-4 (interleukina 4),
IL-14 (interleukina 14) oraz TGF-β (transformujący
czynnik wzrostu β). Zaninoni i wsp. [36] wykazali,
że aktywność NF-κB w PBL jest modulowana poprzez
takie cytokiny, jak: IL-4, IL-14, które zwiększają
aktywność NF-κB, wykazując działanie antyapoptotyczne. Ponadto TGF-β hamuje aktywność NF-κB,
wykazując działanie propaoptotyczne. Badacze podkreślają, że ilościowe zmiany tych cytokin wydają
się być odpowiedzialne za pozytywne sprzężenie
zwrotne podtrzymujące komórki białaczkowe w stanie przedapoptotycznym.
Sugeruje się również, że aktywatorem NF-κB
w PBL jest GSK-3β (kinaza syntazy glikogenu 3), ale
ten mechanizm nie jest do końca wyjaśniony [57].
W raku trzustki GSK-3β podtrzymuje stałą aktywację NF-κB poprzez regulacje aktywności IKK [58].
Zaobserwowano nieprawidłową akumulację jądrową
GSK-3β u chorych na PBL. Wykazano również, że
farmakologiczne hamowanie GSK-3β prowadzi do
zmniejszenia jej kumulacji w jądrze komórkowym,
hamowania transkrypcyjnej aktywności NF-κB oraz
ekspresji białek antyapoptotycznych XIAP i BCL-2, co
prowadzi do wzmożonej apoptozy komórek PBL [57].
Znaczenie rokownicze NF-κB w PBL
Aktualne poglądy na temat znaczenia rokowniczego białek NF-κB w PBL dotyczą właściwości białka
RelA. Hewamana i wsp. [35, 59], stosując metodę
ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), przeprowadzili analizę ilościową wiązania RelA z DNA
w ekstraktach z jąder komórkowych komórek PBL.
Badania wykazały, że zdolność wiązania DNA przez
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
59
60
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
RelA koreluje z markerami masy guza i aktywności
choroby, tzn. z krótszym czasem podwojenia limfocytów oraz większą liczbą białych krwinek we krwi obwodowej [35]. Ponadto, stwierdzono związek między
zdolnością wiązania RelA z DNA a zaawansowanym
stadium klinicznym choroby wg klasyfikacji Bineta,
krótszym czasem do rozpoczęcia leczenia oraz czasem do kolejnego cyklu terapii. Wykazano, że jest to
niezależny czynnik rokowniczy co do czasu przeżycia w PBL [59]. Zaobserwowano również, że istnieje
korelacja między wiązaniem RelA z DNA a procesem
apoptozy komórek PBL w warunkach in vitro [35]. Ponadto wykazano, że istnieje korelacja między aktywnością NF-κB po stymulacji anty-IgM poprzez przekazywanie sygnału przez BCR (receptor komórek B)
a ekspresją ZAP-70 i przeżyciem komórek CLL in vitro.
Badacze sugerują, że komórki mają zdolność do aktywacji NF-κB po stymulacji poprzez przekaźnictwo
przez BCR, natomiast ZAP70 może mieć wpływ na
zdolność komórek do aktywacji NF-κB po stymulacji.
Te badania podkreślają, że zdolność komórek do aktywacji NF-κB może mieć istotne znaczenie w patogenezie PBL i stanowić wraz z ekspresją ZAP-70 marker
gorszego rokowania PBL [35]. Jednocześnie badacze
dowiedli brak korelacji między spoczynkową zdolnością wiązania RelA z DNA a czynnikami rokowniczymi, takimi jak: ekspresja CD38, ZAP-70 czy stan
mutacji IGVH. Badania Hewamany i wsp. [35] sugerują, że RelA może stanowi dobry cel terapeutyczny
dla chorych na PBL, szczególnie dla tych z gorszym
rokowaniem. W doświadczeniach in vitro autorzy wykazali odwrotną korelację między wiązaniem RelA
z cząteczkami DNA a wrażliwością na fludarabinę,
przez co sugerują, że oporność na fludarabinę może
Tabela V. Rodzaje inhibitorów przekaźnictwa NF-κB, których
aktywność wykazano w PBL [38]
Table V. Inhibitors of NF-κB signalling those activity was revealed in CLL
[38]
Inhibitory proteasomów
bortezomib
Inhibitory ligacji CD40
przeciwciała monoklonalne antyCD154
Inhibitory komlpeksu
kinaz IKK
BAY-117082, BMS345541, kurkumina, partenolid, pochodna partenolidu: LC-1, niesteroidowe leki
przeciwzapalne
Inhibitory jądrowej
translokacji NF-κB
DHMEQ
Epigenetyczne wyciszanie genów zależinhibitor GSK-3β
nych od układu NF-κB
Supresory wiązania
się NF-κB z DNA
kamebakauryna
BAY-117082 – ((E)-3-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-2-propenenitrile), BMS345541
– N-(1,8-Dimethylimidazo[1,2-a]quinoxalin-4-yl)-1,2-ethanediamine hydrochloride, DHMEQ – Dehydroxymethylepoxyquinomicin
wynikać z aktywności transkrypcyjnej białka RelA
[35]. Obecnie prowadzone są dalsze badania nad
oceną podjednostki RelA jako markera rokowniczego
i celu do terapii w PBL.
NF-κB jako cel terapeutyczny w PBL
Biorąc pod uwagę fakt, że NF-κB jest niezbędny do
przeżycia komórek białaczkowych, hamuje apoptozę, stymuluje proliferację i angiogenezę, przyczynia
się do powstawania przerzutów, należy sądzić, że
może stanowić on dobry cel terapeutyczny w PBL.
Ponadto działanie antyapoptotyczne NF-κB w nowotworach przyczynia się do chemio- i radiooporności,
dlatego jego hamowanie mogłoby przyczynić się do
zwiększenia odpowiedzi chorego na chemio- czy też
radioterapię.
Wyniki dotychczasowych badań dowodzą, że
hamowanie aktywności NF-κB w PBL prowadzi do
apoptozy limfocytów białaczkowych, potwierdzając
tym samym udział NF-κB w podtrzymywaniu przeżycia komórek białaczkowych i ich rozprzestrzenianiu [37]. W PBL badane są różne strategie hamowania aktywacji układu NF-κB (badania przedkliniczne
i kliniczne), między innymi hamowanie aktywności
IKK, a także wpływ na inne poziomy układu NF-κB,
takie jak: inhibitory proteasomów hamujące degradację IκB, inhibitory translokacji jądrowej podjednostek
NF-κB czy supresory wiązania NF-κB z DNA [38].
Wpływ na układ kinaz IKK wydaje się być najbardziej efektywną pośrednią formą hamowania aktywności NF-κB, ponieważ utrata funkcji kinaz IKKα jak
i IKΚβ skutkuje brakiem aktywacji NF-κB zarówno
na drodze klasycznej, jak i alternatywnej. Nie ma
doniesień o selektywnych inhibitorach IKKα. Znane
są tylko inhibitory IKKβ wykazujące aktywność przeciwbiałaczkową, ale które również mogą hamować
IKKα [38].
Badania przedkliniczne potwierdzają większą toksyczność inhibitorów wobec komórek białaczkowych
niż wobec zdrowych limfocytów, sugerując większą
podatność komórek białaczkowych na ich działanie.
Działanie cytotoksyczne polega na aktywacji apoptozy na drodze mitochondrialnej, hamowaniu ekspresji genów kodujących białka antyapoptotyczne, takie
jak np. rodzina białek BCL2. Ponadto wykazano,
że inhibitory NF-κB mogą wzmacniać efekt innych
leków przeciwnowotworowych, a także przezwyciężać
wpływ mikrośrodowiska na komórki PBL [38].
Keifer i wsp. [60] wykazali, że talidomid hamuje
aktywność NF-κB poprzez hamowanie kinazy (IKK)
inhibitora κβ. W następstwie blokuje indukowaną
cytokinami ekspresję genów kodujących białka: FLIP
(białko hamujące FLICE), IL-8 (interleukina 8), TRAF1
(czynnik związany z receptorem dla TNF), cIAP2, co
może tłumaczyć jego właściwości antyonkogenne
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
i przeciwzapalne. Interesujące jest to, że skuteczność
działania talidomidu w monoterapii u chorych na PBL
nie jest zadowalająca. Natomiast wyniki badań ostatnich lat wskazują, że efekt terapeutyczny działania
talidomidu w połączeniu z fludarabiną może stanowić skuteczną strategię terapeutyczną u chorych na
PBL, szczególnie tych gorzej rokujących [61, 62].
Ze względu na znaczenie NF-κB w procesach immunologicznych, jego rolę w kluczowych procesach na
poziomie komórkowym, takich jak: apoptoza, proliferacja, angiogeneza, istotne stało się poznanie znaczenia
tego przekaźnictwa w PBL. Wiedza dotycząca mechanizmów aktywacji NF-κB w PBL jest wciąż pogłębiana.
Biorąc pod uwagę stałą aktywację NF-κB w komórkach
PBL, interakcje przekaźnictwa NF-κB z innymi ścieżkami przekazywania sygnału (w tym przekaźnictwo
przez BCR), znaczenie rokownicze NF-κB w PBL, należy
sądzić, że NF-κB może stać się istotnym celem terapeutycznym u chorych na PBL. Być może w przyszłości inhibitory kinaz IKK w połączeniu z innymi lekami
staną się nową strategią leczenia tych chorych.
13. Bours V, Franzoso G, Azarenko V. The oncoprotein Bcl-3
directly transactivates through κB motifs via association
with DNA-binding p50B homodimers. Cell 1993;72:729–
739.
14. Fujita T, Nolan GP, Liou HC, Scott ML, Baltimore D. The
candidate proto-oncogen bcl-3 encodes a transcriptional
coactivator that activates through NF-κB p50 homodimers. Genes Dev 1993;7:1345–1363.
15. Marienfeld R., May MJ, Berberich I, Serfling E, Ghosh
S. Neumann M. RelB forms transcriptionally inactivate
complexes with RelA/p65. J Biol Chem. 2003;278:19852–
19860.
16. Pierkins ND, Gilmore TD. Good cop, bad cop: the different faces of NF-κB. CellDeath and Differentiation
2006;13:759–772.
17. Hayden MS, Ghosh S. Signalling to NF-κB. Genes Dev
2004:18:2195–2224.
18. Cogswell PC, Kashatus DF, Keifer JA, et al. NF-κB
and IκBα are found in the mitochondria. J Biol Chem
2003;278:2963–2968.
19. Bottero V, Rossi F, Samson M, et al. IκBα, the NF-κB inhibitory subunit, interacts with ANT, the mitochondrial ATP/
Piśmiennictwo:
1.
20. Kato T, Delhase M, Hoffman A, Karin M. CK2 is a C-termi-
act with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell
nal Iκβ kinaseresponsible for NF-κB activation during the
1986;46:705–716.
2.
Aggarwal BB. Nucelar factor-κB. The enemy within. Cancer Cell. 2004;6:203–208.
3.
Li X, Stark GR. NFκB-dependent signalling pathways. Experimental Hematology 2002;30:285–296.
4.
and ubiquintin mediates NF-κB activation by genetoxic
23. Imbert V, Rupec RA, Livolsi A. Tyrosine phosphorylation of
Nucelar FActor-κB in Cell Growth Regulation. Am J Pathol
IκB-α activates NF-κB without proteolytic degradation of
Baeuerle PA, Baltimore D. NF-κB: ten years after, Cell
Siebenlist U, Franzoso G, Brown K. Structure, regulation
IκB-α. Cell 1996;86:787–798.
24. Moynagh PN. The NF-κB pathway. Journal of Cell Science
2005;118:45890–4592.
25. May MJ, Ghosh S. Signal transduction through NF-κB.
Immunology Today 1998;19:80–88.
Grossmann M, Nakamura Y, Grumont R, Gerondakis S.
26. Escarega RO, Fuentes-Alexandro, Garcia-Carrasco M,
New insight into the roles of Rel/NF-κB transcription fac-
Gatica A, Zamora A. The Transcription Nuclear Factor-ka-
tors in immune function, hemopoiesis and human disease.
Int J Biochem Cell Biol 1999;31:1209–1219.
9.
stress. Cell 2003;115:565–576.
Chen F, Castranova V, Shi X. New Insights into the role of
and function of NF-κB. Ann Rev Cell Biol 1994;10:405–455.
8.
Immunol 2004;25:280–288.
22. Huang TT, Wuerzberger-Davis SM, Wu ZH, Miyamato S.
Sequential modification of NEMO/IKK gamma by SUMO-1
1986;87:13–20.
7.
and their role in innate and adaptative immunity. Trends
factor – κB: its role in health and disease. J Mol Med
2001;159:387–391.
6.
UV response. Mol Cell 2003;12:829–839.
21. Bonizzi G, Karin M. The two NF-κB activation pathways
Kumar A, Takada Y, Boriek AM, Aggarwal BB. Nuclear
2004;82:434–448.
5.
ADP translocator. J Biol Chem 2001;276:21317–221324.
Sen R, Baltimore D. Multiple nuclear factors inter-
Ravi R., Bedi A. NF-κB in cancer – a friend turned foe.
Drug Resistance Updates 2004;7:53–67.
10. Piotrowska A, Iźykowska I, Podhorska-Okołów, Zabel
M, Dziegiel P. Budowa białek z rodziny NF-κB i ich rola
w procesie apoptozy. Postępy Hig Med Dosw (online)
2008;62:64–74.
ppa B and Cancer. Clinical Oncology 2007;19:154–161.
27. Perkins ND. The Rel/NF-κB family: friend and foe. Trends
Biochem Sci 2000; 25:434–440.
28. Bharti AC, Aggarwal B,B. Nuclear factor-kappaB and cancer: its rolein prevention and therapy. Biochemical Pharmacology 2002;64:883–888.
29. Rayet B, Gelinas C. Abberant rel/nfκb genes and activity
in human cancer. Oncogene 1999;18:6938–6947.
11. Cortes Sempere M, Rodriguez Fanjul V, Sanchez Perez I,
30. Turco MC, Romano MF, Petrella A, Bisogni R, Tassone P,
Perona R. The role of NFκB signaling in cancer. Clin Transl
Venuta S. NF-κB/Rel-mediated regulation of apoptosis in
Oncol 2008;10:143–147.
hematologic malignancies and normal hematopoietic pro-
12. Lee CH, Jeon YT, Kim SH, Song YS. NF-κB as a potential molecular target for cancer therapy: BioFactors
2007;29:19–35.
genitors. Leukemia 2004;18:11–17.
31. Beinke S, Ley SC. Functions of NF-κB1 and NF-κB2 in immune cell biology. Biochem J. 2004;382:393–409.
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
61
62
PRACA POGLĄDOWA / REVIEW
32. Endo T, Nishio M., Enzler T, et al. BAFF and APRIL support chronic lymphocytic leukemia B-cell survival through
activation of the canonical NF-kappaB patway. Blood
2007;109:703–710.
pression of survival genes in B-cell chronic lymphocytic
leukaemia. Br J Haematol 1999;106:995–1004.
49. Hertlein E, Byrd JC. Signalling to drugresistance in
CLL. Best Practice & Research Clinical Haematology
33. Furman RR, Asgary Z, Mascarenhas JO, Liou HC,
2010;23:121–131.
Schattner EJ. Modulation of NF-κB activity and apopto-
50. Chen H, Treweeke AT, West DC, et al. In vitro and in vivo
sis in chronic lymphocytic leukemia B cells. J Immunol
production of vascular endothelial growth factor by chron-
2000;164:2200–6.
ic lymphocytic leukemia cells. Blood 2000;96:3181–3187.
34. Cuni S, Perez-Aciego P, Perez Chacon G et al. A sustained
51. Kay NE, Bone ND, Tschumper RC, et al. B-CLL cells are
activation of P13/NF-κB pathway is critical for the sur-
capable of synthesis and secretion of both pro- and anti-
vival of chronic lymphocytic leukemia B cells. Leukemia
angiogenic molecules. Leukemia 2002;16:911–919.
52. Molica S, Vitelli G, Levato D, Gandolfo GM, Liso V. In-
2004;18:1391–400.
35. Hewamana S, Alghazal S, Lin TT. The NF-κB subunit Rel A
creased serum levels of vascular endothelial growth fac-
is associated with in vitro survival and clinical disease pro-
tor predict risk of progression in early B-cell chronic lym-
gression in chronic lymphocytic leukemia and represents
a promising therapeutic target. Blood 2008;111:4681–
phocytic leukaemia. Br J Haematol 1999;107:605–610.
53. Ferrajoli A, Manshouri T, Estrov Z, et al. High levels of vascular endothelial growth factor receptor-2 correlate with
4689.
36. Zaninoni A, Impreiali FG, Pasquini C, Zanella A, Barcellini W. Cytokine modulation of nuclear factor-κB activity in B-chronic lymphocytic leukemia. Exp Hematol.
shortened survival in chronic lymphocytic leukemia. Clin
Cancer Res 2001;7:795–9.
54. Bernal A, Pastore RD, Asgary Z, et al. Survival of leukiemic
B cells promoted by engagement of the antigen receptor.
2003;31:185–90.
37. Pickering BM, de Mel S, Lee M et al. Pharmacological
Blood 2001;89:3050–7.
inhibitors of NF-kappaB accelerate apoptosis in chronic
55. Endo T, Nishio M, Enzler T, et al. BAFF and APRIL support
lymphocytic leukaemia cells. Oncogene 2007;26:1166–
chronic lymphocytic leukemia B-cell survival throough
–77.
activation on the canonical NF-(kappa) B pathway. Blood
38. Lopez-Guerra M, Colomer D. NF-κB as a therapeutic target
in chronic lymphocytic eukemia. Expert Opin. Ther. Tar-
2007;109:703–710.
56. Nishio M, Endo. T, Tsukada N, et al. Nurselike cells express
BAFF and APRIL, which can promote survival of chronic
gets 2010;14,3:275–288.
39. Ohno H, Doi S, YabumotoK, et al. Molecular characteriza-
lymphocytic leukemia cells via a paracrine pathway dis-
tion of the t(14;19)(q32;q13) translocation in chronic lym-
tinct from that of SDF-1 (alpha). Blood 2005;106:1012–
phocytic leukemia. Leukemia 1993;7:2057–63.
40. Packham G. The role of NF-κB in lymphoid malignancies.
British Journal of Haematology 2008;143:3–15.
1020.
57. Ougolkov AV, Bone ND, Fernandez-Zapico ME, et al. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 activity leads to
41. Dobrzański P, Ryseck RP, Bravo R. Specific inhibition of
epigenetic silencing of nuclear factor kappaB target genes
RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal do-
and induction of apoptosis in chronic lymphocytic leuke-
main of p100. Oncogene 1995;10:1003–1007.
mia B cells. Blood 2007;110:735–42.
42. Heusch M, Lin L, Geleziunas R, Greene WC. The genera-
58. Wilson W, Baldwin AS. Maintenence of constitutive Ikap-
tion of nfκb2 p52: mechanizm and efficiency. Oncogene
paB kinase activity by glycogen synthase kinase-3alpha/
beta in pancreatic cancer. Cancer Res 2008;68:8156–63.
1999;18:6201–6208.
43. Wang Y, Cui H, Schroering A, Ding JL, et al. NF-κB p100 is
59. Hewamana S, Lin TT, Rowntree C, et al. Rel a is an in-
a pro-apoptotic protein with anti-oncogenic function. Nat
dependent biomarker of clinical outcome in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27:763–9.
Cell Biol 2002;4:888–893.
44. Hacker H, Karin M. Is NF-κB2/p100 a direct activator of
60. Keifer JA, Guttridge DC, Ashburner BP, Baldwin AS, et al.
programmed cell death? Cancer Cell 2002;2:431–433.
Inhibition of NF- B Activity by thalidomide through Su-
45. Farahani M, Treweeke AT, Toh Ch, et al. Autocrine VEGF
pression of I B Kinase Activity. The Journal of Biological
mediates the antiapoptotic effect of CD154 on CLL cells.
Chemistry 2001;276:22382–87.
61. Chanan Khan A, Miller KC, Takeshita K, et al. Results of
Leukemia 2005;19:524–530.
46. Braun T, Carvalho G, Fabre C, Grosjean J, Fenaux P,
a phase 1 clinical trial of thalidomide in combination with
G.Kroemer. Targeting NF-κB in hematologic malignancies.
fludarabine as a initial therapy for patients with treat-
Cell Death and Differentiation 2006;13:748–758.
ment requiring chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood
47. Pham LV, Tamayo AT, Yoshimura LC, et al. Constitutive
2005;106:3348–3352.
NF-kappaB an NFAT activation in aggressive B-cell lympho-
62. Giannopoulos K, Dmoszynska A, Kowal M, et al. Thalido-
mas synergistically activates the CD154 gene and main-
mide exerts distinct molecular antileukemic effects and
tains lymphoma cell survival. Blood 2005;106:3940–7.
combined thalidomide/fludarabine therapy is clinically ef-
48. Kitada S, Zapata JM, Andreeff M, et al. Bryostatin and
fective in high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leuke-
CD40-ligand enhance apoptosis resistance and induce ex-
mia 2009;23:1771–1778.
Ac t a H aemato l og ic a Po l onic a to m 43, ze s z y t nr 1, s t yc ze ń – ma r ze c 2012
Download

Budowa i funkcje jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF kappa B