Nadmierna aktywnosc ukladu odpornosciowej

PODSTAWY IMMUNOLOGII
Nadmierna aktywność układu
odpornościowego:
1/ nadwrażliwość
2/autoimmunizacja
Nadzieja Drela
[email protected]
1. Nadreaktywność układu odpornościowego na
substancje nieposiadające cech antygenów lub na
antygeny konwencjonalne
2. Typy nadwrażliwości
3. Reakcje autoimmunizacyjne – układ odpornościowy
reaguje przeciw własnym antygenom
4. Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych
5. Modele zwierzęce stosowane w badaniach chorób
autoimmunizacyjnych
6. Tolerancja immunologiczna
Układ odpornościowy reaguje
nadwrażliwie
Alergie i inne typy nadwrażliwości oraz choroby
autoimmunizacyjne – wynikają z nadmiernej, nieprawidłowej
aktywności układu odpornościowego.
Alergie są reakcją układu odpornościowego na czynnik
środowiskowy, który nie posiada cech patogenu.
Wyróżnia się również rodzaje nadwrażliwości na antygeny
konwencjonalne.
Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową
układu odpornościowego na własne antygeny.
reakcją
Prawidłowa reakcja odpornościowa
vs nadwrażliwość
Prawidłowa reakcja odpornościowa: indukowana przez
antygen (patogen), rozwija się lokalna reakcja zapalna, której
skutkiem jest zniszczenie patogenu bez rozległego niszczenia
tkanek własnych.
Nadwrażliwość:
nadmierna
(nie
zawsze),
często
nieprawidłowa
reakcja
odpornościowa
na
antygen
konwencjonalny związana zwykle z rozległym lub
chronicznym, lub nieprawidłowym stanem zapalnym i
uszkodzeniem tkanek własnych.
Reakcje anafilaktyczne, anaphylaxis vs prophylaxis (Charles
Richet, Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny,
1913). Reakcje anafilaktyczne zapoczątkowane są przez
przeciwciała lub kompleksy immunologiczne Ag-Ab.
Typy nadwrażliwości wg Gell’a i Coombs’a
Różnice wynikają z typu odpowiedzi odpornościowej
(humoralna, komórkowa) i cząsteczek efektorowych
powstających w przebiegu reakcji (histamina, składniki
dopełniacza, cytokiny).
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Nadwrażliwość typu wczesnego i późnego
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Typ I nadwrażliwości
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Alergie
są reakcją układu odpornościowego na czynnik
środowiskowy, który nie posiada cech patogenu
Typ I nadwrażliwości
alergen
IL-4
Th
Th2
B
IgE
KPA
alergen
Skurcz oskrzeli
Zwiększenie
przepuszczalności
naczyń
krwionośnych
Wydzielanie śluzu
aktywacja
komórki tucznej
Rys. N.Drela
Chemotaksja
eozynofilów
Mechanizmy
degranulacji
komórek
tucznych
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUB
Y ,,Immunology” 2003
Receptory
FceRI
Receptory o dużym
powinowactwie do IgE
40-90 tys. w błonie
pojedynczego bazofila
lub mastocyta
CD23 (FceII, funkcje
regulacyjne) na
limfocytach B, Ma, Eo
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and
Molecular Immunology”2003
Aktywacja
komórek
tucznych
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and
Molecular Immunology”2003
Efekty biologiczne mediatorów
nadwrażliwości typu I
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Mediatory wydzielane przez aktywowane bazofile
i komórki tuczne
Mediatory
Efekty
histamina, serotonina, heparyna
czynniki chemotaktyczne dla
eozynofilów i bazofilów
proteazy
leukotrieny
prostaglandyny
skurcz mięśni gładkich, zwiększenie
przepuszczalności naczyń krwionośnych
chemotaksja Eo i Ba
degradacja błony podstawnej naczyń
krwionośnych, aktywacja dopełniacza
skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń
skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń
agregacja płytek krwi
PAF, czynnik aktywujący płytki krwi agregacja i degranulacja płytek, skurcz
mięśni gładkich
cytokiny (IL-1, IL-6, TNF-a,
zwiększenie ekspresji adhezyn na kom.
IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TGF-b
śródbłonka, stan zapalny, aktywacja
różnych komórek odpornościowych
Droga wniknięcia alergenu decyduje o zasięgu reakcji
alergicznej
Hamowanie alergii przez infekcje
indukujące odpowiedź Th1
Węzeł chłonny
IgE
k.tuczna
CCR3
IL-4
IFN-g
Th2
Th
Th2
Th1
CCR3
KPA
IFN-g
Th2
Th1
IL-4, IL-5
KPA
Miejsce stanu zapalnego
Rys. N.Drela
Zahamowanie alergii przez infekcje
pasożytnicze
Th2
B
k.tuczna
Rys. N.Drela
IgE
Zablokowanie receptorów na
komórkach
tucznych/bazofilach i
zahamowanie degranulacji
Sposoby hamowania/leczenia alergii
Podstawowe terapie:
1/ neutralizacja mediatorów stanu zapalnego (leki antyhistaminowe,
antagoniści
leukotrienów,
glukokortykoidy (kortykosterydy), przeciwciała anty-IgE
(Omalizumab, dopuszczony w klinice w 2003, USA),
rozpuszczalne receptory dla IL-4
To metody skuteczne w kontroli symptomów alergii,
lecz nie hamują jej rozwoju przy ponownym kontakcie z
alergenem
Ba
Li B
Sposoby hamowania/leczenia alergii
Podstawowe terapie:
2/ immunoterapia – podawanie alergenu prowadzi do
rozwoju tolerancji na alergen charakterystycznej dla
osobników niealergicznych, terapia odczuleniowa,
hipoteza
dewiacji
immunologicznej,
podawanie
zmodyfikowanych alergenów wywołujących pobudzenie
limfocytów Th1 zamiast Th2,
Anergia
Aktywacja
APC
APC
MHC-Ag
MHC-Ag
TCR
TCR
B7
CD28
Brak sygnału 2
Limfocyt Th
Limfocyt T
Terapia odczuleniowa
IgG blokujące alergen
IgE uczulające
komórki tuczne
Miesiące/lata
Typ II nadwrażliwości
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Typ II nadwrażliwości – typ cytotoksyczny,
choroba hemolityczna noworodków
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY
,,Immunology” 2003
Typ II nadwrażliwości – mechanizmy reakcji
Typ II nadwrażliwości – inne przykłady
Odpowiedź na antygeny krwinkowe, reakcja
poprzetoczeniowa (AB0, Rh, Kidd, Kell, Duffy)
Anemia hemolityczna indukowana lekami
(penicylina, streptomycyna, cefalosporyna)
Odpowiedź na własne antygeny (choroby
autoimmunizacyjne)
Typ III nadwrażliwości ( udział kompleksów
immunologicznych)
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Typ III
nadwrażliwości –
reakcja Arthusa
(reakcja na
antygeny
bakteryjne,
grzybicze, białka
zawarte w
odchodach
ptasich)
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J
.KUBY ,,Immunology” 2003
Choroby wywołane przez Ag/Ab
A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN ,,Cellular and Molecular Immunology”2003
Typ III nadwrażliwości – inne przykłady
Odpowiedź na obce antygeny: choroba
posurowicza (iniekcja surowicy
odpornościowej obcogatunkowej)
Typ III nadwrażliwości indukowany lekami
Odpowiedź na własne antygeny: choroby
autoimmunizacyjne (SLE, RZS)
Typ IV nadwrażliwości (komórkowy)
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Typ IV
nadwrażliwości –
DTH (delayed-type
hypersensitivity)
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY
,,Immunology” 2003
Reakcja tuberkulinowa (test tuberkulinowy)
reakcja opisana przez Roberta Kocha, 1890
Uczulenie
kontaktowe
Patogeny wewnątrzkomórkowe i
„Ag kontaktowe”:
Własne białko
Uczulony limfocyt Th1
-bakterie (Mycobacterium,
Listeria, Brucella
- grzyby (Pneumocystis,
Candida, Histoplasma)
KPA w skórze
Enzymy lityczne
- wirusy (Herpes, w.odry, w.ospy)
- sole Ni, barwniki do włosów
monocyt
Makrofagi w tkance
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY
,,Immunology” 2003
Mechanizmy niszczenia tkanek w wyniku
patologicznej odpowiedzi
Typ i czas wywołania
reakcji
Patologiczny
mechanizm
odporności
Mechanizmy
niszczenia tkanek
Typ I
2-30 minut
przeciwciała IgE
komórki tuczne i ich
mediatory (aminy,
lipidy, cytokiny)
Typ II
5-8 godzin
przeciwciała IgM, IgG,
przeciw białkom pow,
i matrix zewnątrzkom.
Opsonizacja i
fagocytoza
Aktywacja C, rekrutacja
Ne i Ma,
ADCC
Typ III
2-8 godzin
Kompleksy Ag.Ab (IgM,
IgG) z krążącymi Ag
Aktywacja C
Aktywacja Ne, Ma
Typ IV
24-72 godz.
1.
2.
CD4+T (DTH)
CD8+CTL
1.
2.
Aktywacja Ma
Cytotoksyczność
liT
Choroby autoimmunizacyjne
są nieprawidłową reakcją układu
odpornościowego na własne
antygeny
Limfocyty T rozpoznają antygeny
prezentowane przez własne komórki
Tc
KPA
KPA
MHC I
MHC II
Ag
Ag
TCR
TCR
Th
Pierwotna i wtórna odpowiedź
immunologiczna
Antygen A
Ab
Antygen
A+B
Odpowiedź
wtórna
anty-A
Odpowiedź
pierwotna
anty-B
Odpowiedź
pierwotna anty-A
dni
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”2003
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych
Narządowo-specyficzne
Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC
autoAb
Choroba Addisona
komórki nadnerczy
autoAb
Choroba Gravesa
receptory dla TSH
autoAb
Thyroiditis Hashimoto
komórki i białka tarczycy autoAb, Th1
Cukrzyca insulino-zależna
komórki b trzustki
autoAb, Tc
Myasthenia gravis
receptory dla acetylocholiny autoAb
Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki
Ag.Ab
Sclerosis multiplex
RA
SLE
Skleroderma
Systemowe
mózg, osłona mielinowa
autoAb, Th1, Tc
tkanka łączna, IgG
autoAb, Ag.Ab
DNA, białka jądrowe, płytki
krwi, erytrocyty
autoAb, Ag.Ab
serce, płuca, nerki, ukł.pok.
autoAb
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a)
Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących
Przeciwciała antyTSHR
przysadka
TSH
Mechanizm
kontroli
syntezy
hormonów
tarczycy
Receptor dla TSH
Stymylacja
syntezy
hormonów
Stymulacja
syntezy
hormonów
Komórka tarczycy
Produkcja hormonów
tarczycy kontrolowana
Nadprodukcja hormonów
tarczycy
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b)
Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory
nerw
nerw
acetylocholina
Przeciwciała
anty-AChR
Komórka mięśniowa
Aktywacja mięśnia
Zahamowanie aktywacji mięśnia
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej
potomstwu (choroba Gravesa)
Produkcja przeciwciał
anty-TSHR
Przekazanie przeciwciał
przez łożysko
Rozwój choroby u
potomstwa
Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej
potomstwu
Autoimmunizacyjne anemie (mechanizm
nadwrażliwości typu II)
Anemia złośliwa
Autoimmunizacyjna choroba hemolityczna
(reakcja na antygeny własnych erytrocytów)
Anemia hemolityczna indukowana lekami
RZS(mechanizm nadwrażliwości typu III)
Synteza autoprzeciwciał (czynnik
reumatoidalny) anty-FcIgG. Kompleksy IgMIgG lokalizują się w stawach.
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Występowanie chorób autoimmunizacyjnych
jest zależne od płci
choroba
kobiety: mężczyźni
RA
2:1
SLE
9:1
Choroba Gravesa
5:1
Choroba Hashimoto
40:1
Dymorfizm płciowy układu odpornościowego
• odporność
wrodzona silniejsza u kobiet
• więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u
kobiet)
• silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet
• więcej limfocytów Th u kobiet
• więcej cytokin typu Th1 u kobiet
• Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza
zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne
Dymorfizm płciowy układu
odpornościowego zależy od hormonów
Hormony płciowe (estrogeny, androgeny)
Hormon wzrostu (GH)
Prolaktyna
Tymulina
Mechanizmy indukcji chorób
autoimmunizacyjnych
B/ skutki aktywacji
limfocytów Th
A/ aktywacja limfocytów Th
C/ aktywacja
limfocytów B
D/ skutki aktywacji
limfocytów B
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Tymektomia sprzyja oligoklonalnej ekspansji
limfocytówT
(Stockinger
B., Barthlott T., Kassiotis G. Immunology 111 (2004 ) 241-247)
Usunięcie grasicy
3 dni po urodzeniu
Narząd limfatyczny „pusty”
Ekspansja jednego klonu, rozwój chorób
autoimmunizacyjnych i brak Treg
7 dni po urodzeniu
Narząd limfatyczny „pełny”
Ekspansja wielu klonów, nie
rozwijają się choroby
autoimmunizacyjne i są Treg
Mechanizmy indukcji chorób
autoimmunizacyjnych
• Uwalnianie antygenów niedozwolonych (uszkodzenia
narządów): białko osłonki mielinowej, soczewki
• Podobieństwo antygenów patogenów do własnych
(molekularna mimikra) (powtarzające się infekcje
spowodowane zwiększeniem wrażliwości na niektóre
patogeny), białka wirusowe i MBP, białko p24 HIV/region
stały IgG, białko wirusa wścieklizny/receptor dla insuliny,
białko wirusa polio/receptor dla acetylocholiny
• Nieprawidłowy rozwój limfocytów T w grasicy
• Niewłaściwa ekspresja MHC (zanieczyszczenia
środowiska, zaburzenia rozwoju limfocytów T)
• Powtarzające się limfopenie (zanieczyszczenia
środowiska hamujące hemopoezę i tymopoezę)
Ksenobiotyki w rozwoju chorób
autoimmunizacyjnych
Methyldopa (toczeń, autoimmunizacyjna anemia hemolityczna u 1020% pacjentów przyjmujących lek dłużej niż 4 miesiące,
autoimmunizacyjna trombocytopenia), bleomycyna (skleroderma),
chlorpromazyna (toczeń), cymetydyna, kokaina (toczeń), lovastatyna,
metoprolol (toczeń), doustna antykoncepcja (toczeń),
rozpuszczalniki organiczne (skleroderma), silikon (skleroderma,
toczeń), penicylina, streptomycyna, tetracykliny (toczeń), ibuprofen
(autoimmunizacyjna anemia hemolityczna), kwas
paraaminosalicylowy, penicylina (autoimmunizacyjna
trombocytopenia), kadm, złoto, lit, rtęć (autoimmunizacyjne choroby
nerek), jodyna, lit, penicylamina (autoimmunizacyjne choroby
tarczycy).
Modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych
Zwierzęta
Ludzki odpowiednik choroby
Myszy NOD
NZBxNZW F1
NZB
cukrzyca insulino-zależna spontaniczna indukcja
SLE
spontaniczna indukcja
autoim.anemia hemolityczna spont. indukcja
Ag
Indukowane eksperymentalnie
EAE
sclerosis multiplex
AA
RA
Eksp.Myasthenia gravis myasthenia gr.
białka osłonki mielinowej
proteoglikany M.tuberculosis
receptor dla acetylocholiny
Mechanizmy tolerancji obwodowej
Mechanizmy tolerancji obwodowej c.d.
Wykorzystanie limfocytów Treg w praktyce
klinicznej
Limfocyty Treg powstające w
grasicy
APC
nTreg
Th efektorowy
Th
autoimmunizacja
Limfocyty Treg powstające w
obwodowych narządach
limfatycznych
odpowiedź na przeszczep
iTreg
odpowiedź przeciwnowotworowa
alergie
infekcje
Dziękuję za uwagę