regulacja oddziaływań pasożyt-układ immunologiczny gospodarza
advertisement
Nowiny Lekarskie 2007, 76, 3, 251-255 JOANNA RUTKOWSKA REGULACJA ODDZIAŁYWAŃ PASOŻYT-UKŁAD IMMUNOLOGICZNY GOSPODARZA NA POZIOMIE KOMÓRKOWYM REGULATION OF PARASITE-HOST IMMUNE RESPONSE INTERACTIONS ON THE CELLULAR LEVEL Katedra Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik Katedry: prof. dr hab. Krzysztof Wiktorowicz Streszczenie Zakażenia pasożytami są dużym problemem epidemiologicznym w wielu krajach. Zakażenia te cechuje przewlekły charakter. Odpowiedź immunologiczna w reakcji przeciwpasożytniczej zależy od interakcji pasożyta i żywiciela, ale zwykle Th2 dominuje nad Th1. Pobudzenie limfocytów Th2 prowadzi do produkcji przeciwciał IgE, a także niezależnie od tego procesu wywołuje eozynofilię. Aby prawidłowo rozwijać się w organizmie żywiciela, pasożyty rozwinęły umiejętność modulowania przebiegu szlaku apoptozy w komórkach, które mobilizuje przeciwko nim gospodarz. Znalezienie sposobu na wywołanie apoptozy u pasożyta lub przeszkodzenie mu w wywołaniu apoptozy komórek układu odpornościowego gospodarza zwiększa szansę obrony przed zakażeniem. SŁOWA KLUCZOWE: zakażenie pasożytnicze, odpowiedź immunologiczna, apoptoza. Summary Parasitic infections create a big epidemiologic problem in numerous countries. These infections are chronic in their nature. Immune response against parasites depends on the parasite-host interactions but in most cases Th1 predominates Th2 response. Activation of Th2-lymphocytes leads to production of IgE and, independently of it, triggers eosinophilia. For the proper development of parasites in host organism, the parasites developed the ability to modulate the apoptotic path in cells mobilized against them by the host. Finding a way to induce the apoptosis in parasites or to block the induction of apoptosis in host cells by parasites would increase the chances for protection against parasitic infections. KEY WORDS: parasitic infections, immune response, apoptosis. Odpowiedź immunologiczna na robaczyce Do XX wieku robaczyce były szeroko rozpowszechnionymi chorobami, a i dzisiaj częstość ich występowania jest duża w krajach rozwijających się [1]. Około 70% populacji ludzkich to społeczeństwa żyjące w krajach, gdzie najczęstszą przyczyną wszystkich chorób są inwazje pasożytnicze. Wiele gatunków pasożytów występuje tam endemicznie. Na tych terenach zauważono odwrotną zależność pomiędzy robaczycami a alergią. Badania przeprowadzone wśród dzieci zakażonych tęgoryjcem w Etiopii i wśród uczniów zakażonych Ascaris w Ameryce Południowej potwierdzają tę tendencję [2]. W środowiskach, gdzie liczba zakażeń robakami jest bardzo wysoka nie występuje duży wzrost przypadków astmy i innych zaburzeń na tle alergicznym, jaki ma miejsce w krajach rozwiniętych [3]. Wszystkie zakażenia robakami wykazują dwie charakterystyczne cechy. Po pierwsze patogenność robaków nie jest duża, ale efektywność mechanizmów obrony nie wystarcza, by wyeliminować czynnik zakaźny [4]. Pozwala to powoli rozwijającym się pasożytom osiągnąć organy docelowe i rozmnażać się, co powoduje, że zakażenia takie są przewlekłe. Po drugie robaki są najsilniejszymi znanymi induktorami odpowiedzi immunologicznej Th2 [2]. Reakcje immunologiczne są ważnym czynnikiem wpływającym na przebieg infekcji pasożytniczych. Trzeba jednak pamiętać, że infekcje pasożytnicze, wywołujące reakcje immunologiczne mogą spowodować rozwój procesów immunopatologicznych, groźniejszych w swoich skutkach dla organizmu niż sama obecność pasożyta. Związane jest to przede wszystkim ze złożonością antygenową pasożytów, obecnością wielu stadiów rozwojowych i zasiedlaniem różnych organów i komórek żywiciela. Charakter tych reakcji jest właśnie wynikiem długotrwałych związków żywiciela z pasożytem, gwarantujących przeżycie obu partnerom i zapewnienie kontynuacji gatunku. W wielu przypadkach reakcje immunologiczne nie stanowią zagrożenia dla pasożytów, lecz ułatwiają ich przemieszczanie się i rozprzestrzenianie [5]. Choć liczba gatunków robaków będących pasożytami u ludzi jest duża i różnią się one biologią, to zakażeniom robakami często towarzyszą objawy nadwrażliwości typu natychmiastowego [4]. Odpowiedź taką charakteryzuje eozynofilia, udział komórek tucznych, bazofilów i wysoki poziom przeciwciał IgE (wielokrotnie przekraczający normę), których tylko część jest swoista dla antygenów robaka [6] (np. u Papuasów z Nowej Gwinei, z okolic gdzie endemicznie występują tęgoryjce, tylko 10% immunoglobuliny IgE w surowicy wykazuje swoistość wobec antygenów nicienia) [3]. 252 Joanna Rutkowska Nadwrażliwość Reakcje układu immunologicznego chronią organizm przed patogenami, ale skierowanie tej reakcji przeciw własnym komórkom i białkom doprowadza do uszkodzenia tkanek i rozwoju dalszej patologii. Ma to miejsce wówczas, gdy reakcja jest zbyt nasilona lub źle skierowana. Taki stan nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej, prowadzący do uszkodzenia tkanek i zapoczątkowujący proces chorobowy określa się jako nadwrażliwość typu I [4]. Choroba objawia się wówczas zmianami skórnymi: wypryskiem albo ziarniniakiem, oddzielającym pasożyty od tkanek żywiciela. W procesie ostrym i przewlekłym występują podobne reakcje immunologiczne, przebiegające jednak z różnym nasileniem. Podczas inwazji robaków uruchomione zostają zarówno elementy odpowiedzi nieswoistej, jak i swoistej. Makrofagi i monocyty fagocytują antygeny pasożytów, a następnie dołączają fragmenty tych antygenów do cząsteczek zgodności tkankowej i prezentują limfocytom swoiste epitopy pasożyta. W ten sposób fagocyty jako jednostki reakcji nieswoistej pośredniczą w kształtowaniu odpowiedzi swoistej. Jednocześnie produkują cytokiny i chemokiny, które wzmacniają i lokalizują impuls antygenowy. Do reakcji włączają się inne komórki żerne, jak np. neutrofile oraz eozynofile. Rozwija się reakcja immunologiczna i stan zapalny. Jest to pierwsza linia obrony organizmu, której skuteczność zdeterminowana jest czynnikami genetycznymi [3]. Typy odpowiedzi immunologicznej w zakażeniu pasożytami Reakcja swoista rozwija się po uprzednim rozpoznaniu antygenu pasożyta przez układ odpornościowy. Antygen jest selektywnie eliminowany w reakcjach z udziałem przeciwciał lub komórek. Ponowny kontakt z tym samym antygenem prowadzi do bardzo szybkiej reakcji, w którą włączone są komórki pamięci. Reakcja immunologiczna o charakterze alergicznym jest odpowiedzialna za eliminację nicieni jelitowych, natomiast odpowiedzi komórkowej przypisano funkcję obronną skierowaną głównie przeciw larwom przywr i tasiemców. Odpowiedź w reakcji przeciwpasożytniczej nie zawsze jest odzwierciedleniem jedynie reakcji obronnej. Reakcje obronne i patologiczne przeplatają się i nachodzą na siebie. Objawy chorobowe w niektórych przypadkach mogą wyrażać nasilenie procesów patologicznych, w innych obronnych. Nadmierna aktywacja eozynofili i mastocytów może oznaczać utratę zdolności układu immunologicznego do prawidłowego kontrolowania procesu obronnego [3]. Odpowiedź immunologiczna ulega modyfikacji, ponieważ kolejne stadia rozwojowe pasożyta mogą mieć inne antygeny. Wymiana antygenów powierzchniowych między innymi u przywr i tasiemców stanowi skuteczną obronę przeciw specyficznym przeciwciałom obecnym w przewodzie pokarmowym [5], jednak układ obronny żywiciela moduluje odpowiedź tak, aby doprowadziła do eliminacji pasożyta. Zarażenie powoduje wiele zmian metabolicznych i immunologicznych, które wspólnie kształtują odpowiedź obronną. Aktywacja limfocytów pomocniczych T CD 4+ (CD- antygeny różnicowania) typu Th1 i Th2(h- helper) uruchamia odpowiedź decydującą o losie pierwszego zakażenia. Wydzielane podczas tej reakcji cytokiny determinują typ odpowiedzi immunologicznej. Pobudzenie limfocytów Th2 prowadzi do wydzielania przez plazmocyty przeciwciał (immunoglobulin) IgE i IgG oraz wywołuje eozynofilię [3]. Eozynofilia i nadprodukcja IgE a pasożyty Najważniejszą rolą eozynofilów jest udział w zwalczaniu pasożytów zakażających tkanki i narządy. Eozynofilia tymczasowa lub stała towarzyszy inwazji większości pasożytów tkankowych. Podczas inwazji robaków pasożytniczych eozynofile mogą stanowić nawet 50% wszystkich krążących leukocytów krwi. Eozynofilia pojawia się zarówno we krwi, jak i w tkance zarażonej. Migracja eozynofilów pobudzana jest przez takie czynniki, jak składowe dopełniacza C3a, C5a, czynnik aktywujący płytki PAF (platelet activating factor) czy chemokinę IL-8 (interleukinę 8). W regulacji nacieku eozynofilów do miejsc objętych procesem zapalnym biorą także udział prozapalne cytokiny reakcji zapalnej jak IL-1β, IL-2, IL-12 i TNF-α (tumor necrosis factor). Eozynofile uczestniczą w reakcji cytotoksycznej zależnej od przeciwciał (antibody dependent cell cytotoxicity- ADCC), gdyż na ich powierzchni występują receptory dla fragmentu Fc immunoglobulin. Występują dwa rodzaje receptorów dla IgE: FcεRI o dużym powinowactwie dla IgE i dwie izoformy receptora FcεII o niskim powinowactwie[ 3]. Obecność receptorów FcεRII i FcεRI pozwala eozynofilom na uczestniczenie w reakcji ADCC z udziałem IgE opłaszczających pasożyty. Istotne mechanizmy supresji chorób atopowych u osób zakażonych pasożytami wydają się być związane z nadmierną produkcją poliklonalnych IgE i wysyceniem receptorów o wysokim powinowactwie (FcεRI) na komórkach tucznych. Wywołany przez robaki wzrost poziomów poliklonalnego IgE wysyca komórki tuczne, co zapobiega wychwytywaniu alergenowo-swoistych cząsteczek IgE potrzebnych do degranulacji [2]. Eksperymentalne podanie IgE skutkuje zaskakującym wzrostem ekspresji (~32-razy) FcεRI na mysich komórkach tucznych in vitro i in vivo. Wzrost ekspresji FcεRI znacząco zwiększa syntezę IL-4 w odpowiedzi na alergeny, co wywołuje większą produkcję IgE. Z powodu nadprodukcji poliklonalnej IgE myszy niezdolne są do produkcji IgE swoistej wobec alergenu. Wysycenie większości receptorów blokuje reakcję specyficzną dla alergenów, niemniej IgE swoistą wobec alergenów pochodzących z powietrza można wykryć u osób zakażonych robakami z wysokim poziomem IgE [2]. Objawy chorobowe wywołane przez pasożyty tkankowe są podobne do symptomów charakteryzujących Regulacja oddziaływań pasożyt-układ immunologiczny gospodarza na poziomie komórkowym alergię. Aby lepiej zrozumieć sens biologiczny reakcji obronnej – niszczącej pasożyty i przewlekłej – uszkadzającej tkanki żywiciela, wielokrotnie rozważano przyczynę podobieństw obu reakcji: pasożytniczej i alergicznej. Jak wspomniano, obie charakteryzuje większa częstość odpowiedzi ze strony limfocytów pomocniczych Th2 z wyższymi poziomami IL-4, IL-5 i IL-13 w surowicy, eozynofilia i podwyższony poziom IgE. Paradoksalnie geograficzne rozmieszczenie robaczyc i chorób alergicznych uzupełnia się raczej niż współwystępuje. Sugeruje się, że mechanizmy immunologiczne, które zmniejszają odpowiedź na zakażenie robakami, mogą być dobrodziejstwem dla gospodarza przez blokowanie indukcji reakcji atopowych [1]. Możliwe znaczenie ewolucyjne typu odpowiedzi Th2 Uruchomienie odpowiedzi komórkowej albo humoralnej zależy od aktywacji określonej subpopulacji pomocniczych limfocytów T. W indukcji odpowiedzi typu komórkowego uczestniczą limfocyty Th1, a humoralnego Th2. Subpopulacje te różnią się profilem wydzielanych cytokin. Obydwa typy limfocytów mają na swojej powierzchni cząsteczki CD4 i rozpoznają antygen prezentowany w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II [7]. Limfocyty Th1 wydzielają IL-2, IL-3,IL-12 i IL-18 i IFN-γ, natomiast limfocyty Th2 interleukiny IL- 3,4,5,6,10 i. Cytokiny wydzielane przez limfocyty Th1 wspomagają proliferację i różnicowanie klonów komórek efektorowych – limfocytów cytotoksycznych (Tc), zwalczających infekcje wirusowe, bądź limfocytów nadwrażliwości typu późnego (TDTH) w przypadku infekcji pasożytami wewnątrzkomórkowymi. Populacja Th2 wspomaga proliferację i poliklonalną odpowiedź limfocytów B, a także wpływa na swoistość ich odpowiedzi. Poznanie subpopulacji limfocytów Th różniących się wydzielanymi cytokinami umożliwiło zrozumienie antagonizmu pomiędzy odpowiedzią typu humoralnego a komórkowego [7]. Populacje limfocytów Th1 i Th2 kontrolują wzajemnie swoją aktywność. IFNγ produkowany przez limfocyty Th1 hamuje Th2, a IL10 wydzielana przez Th2 hamuje aktywność Th1. Należy podkreślić, że skuteczność odpowiedzi zależy od jej właściwego ukierunkowania. Reakcje niszczące wolnożyjące bakterie są mało skuteczne w przypadku pasożytów wewnątrzkomórkowych. Limfocyty T odgrywają bardzo ważną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej i jest to rola zarówno wspomagająca, jak i hamująca [7]. Pomimo że nie można wyciągać ostatecznych wniosków co do relacji pomiędzy zakażeniami robakami a chorobami atopowymi, to hamowania atopii przez robaczyce nie można wykluczyć. Jest prawdopodobne, że ludzie i ich przodkowie zawsze byli narażeni na różne prątki (silnie promujące odpowiedź Th1) i robaki (silnie 253 promujące odpowiedź Th2). Na modelach zwierzęcych ekspozycja na mykobakterie zapobiega atopii, podczas gdy narażenie na schistosomozę zapobiega rozwojowi cukrzycy autoimmunologicznej związanej z reakcją Th1. Silna odpowiedź na tuberkulinę może wiązać się z niższymi poziomami produkcji IgE wśród osób z zakażeniem pasożytami. Przesunięcie się równowagi odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th1 lub Th2 będzie też zachodziło pod wpływem robaków lub prątków. Niektóre robaczyce indukują silnie odpowiedź Th2, podobnie do tych działających w atopii, podczas gdy inne, np. Trichuris trichiura, wydają się indukować raczej odpowiedź Th1. Wydaje się, że ryzyko atopii u ludzi jest związane z wariantami genetycznymi wewnątrz systemu Th2 – w FcεRIβ i w szlaku sygnałowym IL-4/IL-13 – IL-4Rα i IL-13. Zasadniczym pytaniem jest, czy te warianty uprzednio już zapewniały ochronę przed robakami, w ten sposób wzmacniając dostosowanie biologiczne. Ochrona przed Schistosoma mansoni wiąże się z genem zlokalizowanym na chromosomie 5q31, gdzie kodowane są IL-4 i IL-13. Ponadto przełączenie odpowiedzi z Th2 na Th1 podczas postępu zakażenia Schistosoma także może być związane z czynnikami genetycznymi. Może to być zasadnicze dla zrozumienia związku pomiędzy odpowiedziami Th2, które są wspólne dla zakażeń pasożytniczych i chorób atopowych [2]. Być może mechanizmy tłumiące odpowiedź na robaki mogą jednocześnie wyhamowywać reakcje atopowe. Jest to w pewnym zakresie zgodne z hipotezą „higieniczną” [1]. Tab. 1. Porównanie procesów zachodzących podczas chorób przebiegających na tle alergicznym i podczas zakażenia pasożytami Table 1. Comparison of processes in allergy pathologies and in parasite inflammations Przewaga odpowiedzi Th2 nad Th1 Przewaga Th2 nad T reg Niedostateczna liczba T reg Większa podatność Th1 na AICD Eozynofilia Masowa produkcja IgE Przebudowa tkanki wywołana przez TGFβ ALERGIA INWAZJA PASOŻYTNICZA + + + + + + + + + + + + Jak wynika z tabeli 1. różnice w przebiegu procesów zachodzących podczas zakażenia pasożytami i przebiegających w trakcie chorób na tle alergicznym dotyczą jedynie niedostatecznej ilości, bądź braku aktywności limfocytów T regulatorowych. Pasożyty a apoptoza Przeżycie organizmów żywych zależy od prawidłowego i skoordynowanego działania różnych typów komórek. Przejawem tego jest zachowanie odpowiednich komórek w różnych tkankach i dalsze różnicowanie, natomiast eliminacja zbędnych. 254 Joanna Rutkowska Śmierć komórek może zachodzić na drodze dwóch różnych procesów: nekrozy (martwicy) i apoptozy, określanej jako programowana śmierć komórki (programmed cell death-PCD) [7]. Apoptoza ma kluczowe znaczenie dla zachowania właściwego porządku w organizmach wielokomórkowych, ale też pełni inne funkcje – istnienie apoptozy u jednokomórkowców nasuwa wniosek o pewnym stopniu współdziałania pomiędzy poszczególnymi osobnikami i prawdopodobnie odgrywa rolę odpowiedzi immunologicznej. Aby przetrwać w organizmie gospodarza pasożytnicze jednokomórkowce i robaki jelitowe wykazują zdolność do modulowania przebiegu szlaku apoptozy na swoją korzyść: hamują apoptozę w komórkach zamieszkanych przez pasożyty i promują apoptozę w komórkach układu odpornościowego, zaprogramowanych do usuwania pasożytów [8]. Apoptoza komórek gospodarza Możliwość wpływu pasożyta na apoptozę komórek gospodarza jest bardzo interesującym procesem. Mogą one używać rozpuszczalnych analogów cząsteczek FasL, aby wywoływać apoptozę komórek Th1 gospodarza [10]. W makrofagach fagocytujących ciałka apoptotyczne, proliferacja T. cruzi jest intensywniejsza [8]. Komórki apoptotyczne, oznakowane do fagocytozy wykazują na swojej powierzchni fosfatydyloserynę (PS), co indukuje produkcję TGFβ przez makrofagi, a to z kolei powoduje zwiększoną podatność organizmu na infekcję T. cruzi [8]. U Leishmania również dochodzi do powierzchniowej ekspresji PS, co naśladuje komórki apoptotyczne i przyspiesza internalizację pasożyta [8]. Zewnątrzkomórkowe pasożyty Entamoeba indukują apoptozę w komórkach, które normalnie stanowią składniki ich diety lub położone są na ich szlakach inwazyjnych. W tym przypadku aktywne bodźce apoptotyczne nie są zależne od błonowych receptorów śmierci – zewnętrznego szlaku apoptozy. Entamoeba wywołuje apoptozę kontaktowo przy przyłączeniu galaktozaminy do powierzchniowej lektyny [8]. Apoptoza komórek układu immunologicznego w infekcjach robakami Z kilkoma wyjątkami, robaki żyjące pozakomórkowo mogą indukować apoptozę w komórkach, które mobilizuje przeciwko nim gospodarz [8]. Badania dotyczące jelitowych nicieni, filarii wskazują, że do sterowania apoptozą wykorzystują one mechanizmy związane z oddziaływaniem Fas-FasL. Znaleziono specyficzne białko produkowane przez Schistosoma mansoni w schistosomulach i nazwano je SMAF (S. mansoni apoptosis factor). Wywołuje ono apoptozę w określonej populacji limfocytów w skórze. W rezultacie schistosomule przechodzą przez tę tkankę bez przeszkód [8]. Trypanosoma cruzi, pierwotniak wywołujący chorobę Chagasa, indukuje śmierć limfocytów CD4+ i CD8+ na drodze programowanej śmierci komórki. Na aktywowanych limfocytach wzrasta ekspresja cząsteczek Fas (CD 95) i Fas-L [9], ale tylko pozostające długo w stanie aktywnym komórki w ostatniej fazie odpowiedzi immunologicznej są podatne na AICD (activation-induced cell death). Apoptoza świeżo aktywowanych komórek wymaga dodatkowych czynników do aktywacji wewnętrznego szlaku. Możliwe jest także bezpośrednie wywołanie apoptozy limfocytów T przez glikolipidy zawierające ceramidy, izolowane z powierzchni T. cruzi [4]. Apoptoza komórek pasożyta Głównymi efektorami przekazywania sygnału apoptotycznej śmierci są u wyższych organizmów enzymy cytozolowe – kaspazy. U pasożytniczych protozoa (włączając Leishmania i Plasmodium) zaobserwowano aktywność enzymatyczną podobną do kaspaz i zidentyfikowano parakaspazy i metakaspazy. Białka te są strukturalnie zbliżone do kaspaz. Nie ustalono jednak, czy pełnią tę samą funkcję. U Leishmania występować może utrata potencjału transbłonowego w mitochondrium i uwalnianie cytochromu c, co sugeruje istnienie wewnętrznego szlaku apoptozy. Ssaczy „BAX” indukuje uwalnianie cytochromu c z mitochondrium Leishmania, wskazując potencjalną obecność cząsteczki docelowej dla BAX w tym organizmie [8]. Eliminacja pasożytów na drodze apoptozy indukowanej chemicznie Wykazano, że niektóre związki chemiczne wywołują apoptozę komórek pasożytów [8]. Ceramid, związek wywołujący apoptozę poprzez zahamowanie syntezy glutationu i wynikający z tego wzrost poziomu reaktywnych form tlenu, powoduje redukcję zakażenia zarodźcem malarii. Promieniowanie jonizujące jest potężnym induktorem apoptozy. Jest ono stosowane do osłabiania pasożytów zarówno jednokomórkowych jak i robaków, co umożliwia użycie ich jako szczepionek. W przypadku robaków promieniowanie może indukować apoptozę w komórkach pasożyta, gdzie przebiega przy użyciu szlaku zbliżonego do ssaków, w którym uczestniczy homolog p53 [8]. W malarii i schistosomozie żywe, osłabione promieniowaniem szczepionki stanowią „złoty standard” leczenia. W przypadku pierwotniaków do naświetlenia pasożyta powinno być użyte promieniowanie w dawce na tyle niskiej, by nie upośledzało jego zdolności do infekowania. Prawidłowo dobrana dawka promieniowania powinna zniszczyć zdolność do produkowania przez pasożyty takich cząsteczek, jak SMAF, przez to zapobiegając apoptotycznej śmierci komórek układu immunologicznego. Istnieją dane popierające tę hipotezę: napromieniowane schistosomule nie produkują SMAF i limfocyty nie giną w skórze w miejscu inwazji [8]. Dawka promieniowania niezbędna do wywołania apoptozy może się znacząco różnić pomiędzy komórkami różnych typów pasożytów. Wiadomo, że napromieniowane schistosomule można skierować do określonych miejsc worganizmie,wzależnościodużytejdawkinapromieniowania Regulacja oddziaływań pasożyt-układ immunologiczny gospodarza na poziomie komórkowym (skóra, krew, płuco i wątroba). Apoptotyczna śmierć schistosomuli w skórze lub płucach może prowadzić do prezentacji antygenu przez komórki prezentujące antygenAPC (antigen presenting cell) specyficznego dla tych miejsc i indukcji odporności miejscowej, np. napromieniowane sporozoity malarii wywołują miejscową odpowiedź w hepatocytach wątroby [8]. Wiele pasożytów człowieka jest doskonale zaadoptowanych do swojego trybu życia, a człowiek wykazuje duży stopień przystosowania do zakażenia. Pasożyty wykorzystują elementy biologii gospodarza do swoich własnych celów. Utraciły one w toku ewolucji pewne geny, obecne u ich wolno żyjących przodków, i polegają wyłącznie na gospodarzu, który dostarcza produkty tych genów. Używają również sygnałów metabolicznych gospodarza do własnego rozwoju. Garside i wsp. [10] sugerują, że gospodarz także może skorzystać ze wspólnych mechanizmów genetycznych i komórkowych, aby zaatakować pasożyta. TNFα i podobne cząsteczki są istotne w odporności przeciwko pasożytom. Regulują one także podstawowe procesy rozwojowe ssaków poprzez proces apoptozy. Podobieństwo pomiędzy procesami apoptozy i jej regulacji genetycznej u ssaków i obleńców sugeruje, chociaż nie ma na to jeszcze dowodów, że cząsteczki podobne do TNF mogą także wywoływać śmierć komórek pasożyta. A zatem produkcja TNF u gospodarza może interferować z rozwojem pasożytów, indukując apoptozę poprzez wewnętrzną sygnalizację. Wymagałoby to obecności swoistych receptorów, które – jak sugeruje bezpośredni wpływ TNF na pasożyty i homologia pomiędzy systemem szlaku sygnałowego obecnym u Caenorhabditis elegans i tym u ssaków – mogą istnieć. Chociaż kolejność, w jakiej obumierają komórki pasożyta jest niezmienna, zmiany w regulacji czasu indukcji apoptozy u pasożyta mogą zapewniać ochronę na kilka sposobów, obejmującym wczesne wykrywanie pasożyta, zaburzenie jego rozwoju (wpływ na zdolność reprodukcji), rozwój w nieodpowiednich lokalizacjach lub nieprawidłowy wzrost. Zmiany biochemiczne i ultrastrukturalne wywołane działaniem odpowiedzi immunologicznej gospodarza mogą być następstwem apoptozy. Nie badano tego nigdy bezpośrednio. Wywołanie apoptozy u robaków może mieć przewagę nad skutkującym nekrozą działaniem z zewnątrz, ponieważ zapobiega rozprzestrzenieniu potencjalnie niebezpiecznego materiału pasożyta. Istotne byłoby sprawdzenie, czy można wyindukować apoptozę robaków cząsteczkami rodziny TNF, czy ta zwiększona apoptoza jest zjawiskiem towarzyszącym ochronnej odpowiedzi immunologicznej i czy geny śmierci i przeżywania pasożytów są modulowane przez cząsteczki gospodarza. Podsumowanie Procesy zachodzące podczas chorób przebiegających 255 na tle alergicznym i podczas zakażenia pasożytami w większości są zbieżne dla obu „jednostek chorobowych”. Zwiększona produkcja IgE i znamienna eozynofilia są charakterystycznym wykładnikiem toczących się procesów podczas zakażenia pasożytniczego czy alergii. Zna-mienna jest również przewaga odpowiedzi Th2, związana z większą podatnością Th1 na AICD. Różnice dotyczą przede wszystkim populacji limfocytów regulatorowych (T reg). Komórki regulatorowe odgrywają zna-czącą rolę w połączeniu pomiędzy supresyjnym środowiskiem zakażonym robakami a reaktywną odpowiedzią alergiczną. Problem wzajemnej zależności pasożyta i gospodarza ewolucyjnie sięga bardzo głęboko, aż do pewnych wspólnych wewnątrzkomórkowych szlaków metabolicznych. Być może wyjaśnienie związanych z tym zjawisk regulacji odpowiedzi immunologicznej pozwoli rozwiązać także zagadki dotyczące przyczyn tak szerokiego obecnie występowania chorób o podłożu alergicznym. Piśmiennictwo 1. Yazdanbakhsh M., van den Biggelaar A., Maizels R. M.: Th2 responses without atopy: immunoregulation in chronic helminth infection and reduced allergic disease. Trends in Immunology, 2001, 22 7, 372-377. 2. Doligalska M.: Regulacja reakcji obronnej i alergicznej w inwazji pasożytów. Wiadomości parazytologiczne, 2000, T. 46 (1), 3-20. 3. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002, 337-356. 4. Mao Xiao-Quan, Sun D.-J., Miyoshi A. et al.: The Link between Helminthic Infection and Atopy. Parazytol. Today, 2000, 16, 5, 186-188. 5. Niewiadomska K., Pojmańska T., Machnicka B., Czubaj A.: Zarys parazytologii ogólnej. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2001, 204-220. 6. Adkis M., Trautmann A., Klunker S. et al.: T helper (Th) 2 predominance in atopic diseases is due to preferential apoptosis of circulating menory/effector Th1 cells. The FASEB Journal, 2003, 17, 1026-1035. 7. Rutkowska J.: Zjawisko apoptozy w chorobach alergicznych. Now. Lek. (w druku). 8. James E.R.,Green Douglas R.: Manipulation of apoptosis in the host-parasite interaction. Trends Parasitol., 2004, 20, 6, 280287. 9. Akdis C., A., Blaser K., Akdis M.: Apoptosis in tissue inflammation and allergic disease. Curr. Opin. Immunol., 2004, 16, 717-723. 10. Garside P., Sands W.A., Kusel J.R., Hagan P.: Is the induction of apoptosis the mechanism of protective effects of TNFα in the helminth infection? Parasite Immunol., 1996, 18, 111-113. Adres korespondencyjny: Joanna Rutkowska Katedra Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Długa 1/2 Tel. 0-61-85-30-571
