Komputerowo wspomagane projektowanie leków

Komputerowo wspomagane
projektowanie leków przykłady sukcesów i porażek
Marcin Najgebauer
Historia
“Cóż jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka
czyni, że dana substancja nie jest trucizną (łac. Dosis facit venenum)”
Paracelsus
Historia
Friedrich Sertürner - XVIII w. - XIX w. Niemcy
1805 - Morfina
Pochodzenie leków dawniej
Leki pochodzenia :
- roślinnego (chinina)
- zwierzęcego (epibatydyna)
- mikroorganizmy (penicillium)
Jak inaczej?
● Surowce naturalne
● Medycyna ludowa
● Związki syntetyczne
● Istniejące już leki
● Naturalne ligandy i modulatory
● Synteza kombinatoryczna
● Projektowanie wspomagane komputerowo
● Przypadek
● Komputerowe banki danych strukturalnych
● Projektowanie z wykorzystaniem NMR (nuclear magnetic resonance)
Odkrycie przypadkowe
1989 - Peter Dunn, Albert Wood
-> terapia dławicy piersiowej
i nadciśnienie tętnicze
-> przypadkiem odkryto inne
cechy...
Dziś
Computer Aided
Drug Design
In silico
In silico (łac. w krzemie) – termin naukowy stosowany w biologii, informujący o
tym, że wykonane badania zostały przeprowadzone za pomocą komputera.
Powstał przez analogię do określeń in vivo i in vitro. Typowym przykładem
analiz in silico są analizy genomów za pomocą programów komputerowych.
Metody
Zależnie od wiedzy, którą dysponuje się przystępując do projektowania
leków wyróżnić można dwa podstawowe nurty:
■
projektowanie w oparciu o strukturę znanych ligandów
(ligand based design), które obejmuje takie etapy jak
budowa farmakoforu, analiza QSAR, budowa pseudoreceptora
■
projektowanie w oparciu o znaną strukturę receptora
(receptor based design), które obejmuje analizę miejsca
wiążącego, analizę zmienności konformacyjnej receptora,
konstrukcję więzów farmakoforycznych
Podział ten dotyczy raczej początkowych etapów projektowania leków,
zmierzających do stworzenia modelu (farmakoforu lub modelu miejsca
wiążącego) warunkującego właściwości przestrzenne i fizykochemiczne
projektowanych molekuł.
Znajdowanie miejsca wiążącego
Znajomość topologii miejsca wiążącego receptora ma istotne znaczenie w
procesie projektowania leków. Nie zawsze jednak dysponuje się strukturą
krystalograficzną receptora z przyłączonym ligandem, na podstawie której
można jednoznacznie zdefiniować miejsce wiążące.
Należy jednak pamiętać, że nawet poprawne wytypowanie miejsca wiążącego
nie gwarantuje sukcesu - niekiedy w wyniku związania liganda receptor
podlega dużym zmianom konformacyjnym, które trudno przewidzieć bez
wykonywania dokładnych symulacji.
Przykłady odkryć
Ostatnie 20 lat.
Dorzolamid
Jaskra to choroba oczu prowadząca do postępującego i nieodwracalnego
uszkodzenia nerwu wzrokowego i komórek zwojowych siatkówki i co za tym
idzie pogorszenia lub utraty wzroku. Na jaskrę choruje na świecie ok. 67 mln
osób, ponad 7 mln jest z tego powodu całkowicie niewidomych.
Dorzolamid
Lek obniżający ciśnienie wewnątrz gałkowe. Stosowany przy nadciśnieniu
wewnątrzgałkowym i niektórych typach jaskry.
Hamuje aktywność anhydrazy węglanowej typu II w nabłonku ciała
rzęskowego, zmniejszając tym samym przezbłonowy transport jonów
dwuwęglanowych.
W konsekwencji do wnętrza gałki ocznej przechodzi mniejsza ilość płynu.
Structure-based Ligand Design pod redakcją Klaus Gubernator,Hans-Joachim Böhm, strony 23 - 26.
Dorzolamid
C10H16N2O3S3
Imatynib
Organiczny związek chemiczny stosowany jako lek w leczeniu nowotworów.
Imatynib jest pierwszym inhibitorem hamującym receptory kinazy tyrozynowej.
Stał się wzorem dla kolejnych terapii celowanych w leczeniu nowotworów krwi.
Nicholas Lydon (badacz firmy Novartis), onkolog Brian Drucker z Oregon
Health and Science University. 2001.
http://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2012/December-2012/Making-Oncology-History-Imatinib-Pioneer-Created-HisOwn-Opportunities
Raltegrawir
Lek przeciwwirusowy z grupy inhibitorów integrazy.
Wykorzystywany w terapii zakażeń wirusem HIV.
Raltegravir hamuje działanie integrazy, enzymu wirusa HIV, który
bierze udział w połączeniu materiału genetycznego wirusa z
ludzkimi chromosomami.
2007
http://biotechnologia.pl/archiwum/fda-dopuscilo-do-obrotu-nowy-lekprzeciwretrowirusowy,11375
Niebenzodiazepiny
Benzodiazepiny, leki benzodiazepinowe – grupa leków o działaniu przeciwlękowym,
uspokajającym, nasennym, przeciwdrgawkowym, miorelaksacyjnym i amnestycznym. Naśladując
prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym,
tak zwanych endozepin, ułatwiają one przekaźnictwo GABA-ergiczne.
1960
Próby poszukiwania związków podobnych...
Niebenzodiazepiny
Niebenzodiazepiny - trzy niezwiązane grupy leków o mechanizmie działania i psychoaktywnych
efektach podobnych do benzodiazepin.
● Imidazopirydyny
●
Pirazolopirymidyny
●
Cyklopirolony
Podczas ich opracowywania i testów wiązano duże nadzieje z tym, że będą miały mniej skutków
ubocznych, a w szczególności będą miały mniejszy potencjał uzależniający od benzodiazepin. Od
czasu ich wprowadzenia pojawia się coraz więcej wyników badań klinicznych wskazujących na to, że
wzrost tolerancji, potencjał uzależniający i spowodowane tym zwiększanie dawek mają efekty tak
samo dewastujące jak uzależnienie od benzodiazepin.
DCA
Dr Evangelos Michelakis, University of Alberta, Kanada
kwas dichlorooctowy
niektóre rodzaje guzów mózgu, oraz raka piersi i płuc
Spowodował zanikanie komórek raka bez efektów ubocznych u myszy.
DCA
Wykorzystał badania z lat 30 Otto Warburga, który uważał, że komórki rakowe
to efekt zaburzeń metabolizmu zdrowych komórek. Odkrył on, że - w
odróżnieniu od zdrowych - komórki nowotworu nie oddychają tlenem, ale
czerpią energię z rozkładu glukozy.
DCA
Komórki nie ginęły, ale wpadły w letarg. Odzyskał przy tym jednak zdolność do apoptozy, czyli do samounicestwienia.
DCA sprawia więc, że komórki rakowe "popełniają samobójstwo". Naukowcy chcą go natychmiast wypróbować na
chorych na raka. Specyfik mógłby stać się niedrogim nowym lekarstwem na tę śmiertelną chorobę.
Podsumowanie
Potrzebny czas i pieniądze
Nawet jeśli znajdziemy lek to niekoniecznie
będzie on w stanie zadziałać