Doc dr hab - Instytut Psychiatrii i Neurologii

Doc dr hab. med. Tadeusz Parnowski
Warszawa dn.28.01.2010
Instytut Psychiatrii i Neurologii
Recenzja rozprawy doktorskiej mgr Magdaleny Gugały-Iwaniuk p.t. ”Profil
neuropsychologiczny pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Ocena wartości
testów neuropsychologicznych w prognozowaniu rozwinięcia się otępienia u osób z diagnozą
łagodnych zaburzeń poznawczych” zgłoszonej do Rady Naukowej Instytutu Psychiatrii i
Neurologii w Warszawie
I. Celowość podjęcia badania:
Rozpoznawanie Łagodnych Zaburzeń Procesów Poznawczych (MCI) wpisuje się nie
tylko w poszukiwania najbardziej efektywnego leczenia choroby Alzheimera,ale przede
wszystkim w możliwość zrozumienia patogenezy otępienia. Uważa się,że możliwość
wczesnego rozpoznania zaburzeń procesów poznawczych może pomóc w wprowadzeniu
prewencji wtórnej,a więc bardziej efektywnych metod zmniejszających możliwość
wystąpienia otępienia. Trudności w zdefiniowaniu MCI datują się od czasu rozważań Krala
w 1962 roku .Początkowo definiowano MCI w opozycji do „progresywnych””złośliwych”
zaburzeń procesów poznawczych, co jednak okazało się niewystarczające,stąd w 1999
Petersen zaproponował wprowadzenie do definicji wyników testów mierzących zaburzenia
pamięci (CDR=0.5 i GDS=3),a grupa ekspertów pod przewodnictwem Winblada w roku 2004
– uwzględnienie nie tylko skarg chorego,ale także obserwacji opiekuna dotyczących
pogorszenia aktywności złożonej, przy zachowanej aktywności podstawowej. Próby
zdefiniowania MCI na podstawie obrazu klinicznego nie przyniosły więc oczekiwanych
rezultatów. Niewątpliwie, nadal jest to ważny obszar badań,ponieważ stwierdzenie obecności
tych zaburzeń w porównaniu z osobami z łagodnymi zaburzeniami procesów poznawczych
związanymi z wiekiem (AAMI) w większym odsetku prowadzi do wystąpienia otępienia.
Rocznie ,u ok.10% chorych z MCI występuje otępienie, jednak mimo wieloletniej obserwacji
(np.6 lat) nadal pozostaje grupa chorych (ok.30%),u których zaburzenia funkcji poznawczych
są stabilne. Poszukiwania włączają nowe metody oceny, zarówno biologiczne (analiza
objętości hipokampów , wybarwiania złogów amyloidowych przy użyciu znacznika PIB, lub
stosunku białka β amyloidu – Aβ42/Aβ40 do stężenia białka τ) jak i wyniki badań
neuropsychologicznych (zdolności językowych, uwagi, funkcji wzrokowo-przestrzennych i
fluencji werbalnej). W opublikowanych w 2007 roku poprawionych kryteriach badawczych
NINCDS ADRDA zwraca się także uwagę na deficyty w zakresie pamięci epizodycznej,
funkcji wykonawczych, języka ,praksji oraz wzrokowego przetwarzania informacji,które
mogą być bardziej specyficznymi czynnikami w rozpoznawaniu MCI.
Z przedstawionego opisu wynika więc, że każde badanie, które ma na celu określenie
czynników specyficznych, będących predyktorami wystąpienia otępienia jest badaniem
aktualnym, pozostającym w głównym nurcie badawczym.
II. Struktura formalna pracy
Zgłoszona rozprawa doktorska składa się z 66 stron tekstu,11 tabel,5 wykresów i 10
stron piśmiennictwa. Na początku rozprawy zamieszczono streszczenie oraz objaśnienie
stosowanych skrótów. Podzielona jest na 4 główne części:
1.wstęp teoretyczny liczący 11 stron
2.materiał badawczy i stosowane metody statystyczne zawarte w 9 stronach
3. wyniki omówione na 17 stronach
4.oraz interpretację wyników z dyskusją na 11 stronach.
W części teoretycznej autorka dokonała przeglądu wiedzy związanej z definicjami
MCI, ewentualnymi przyczynami, obrazem klinicznym. Istotną częścią wstępu jest
skoncentrowanie się na wynikach badań w kontekście neuropsychologicznym. Autorka w
analizie piśmiennictwa przedstawiła szereg niespójności wyników badań oraz powtarzające
się sugestie wskazujące na wartość testów prognostycznych odróżniających tzw.stabilne MCI
od wyników badania grup chorych z MCI, u których wystąpiło otępienie.
W części badawczej doktorantka opisała cel pracy i postawiła 2 hipotezy badawcze; Do
realizacji celu badawczego zastosowała narzędzia mierzące sprawność procesów
poznawczych, oraz nasilenie depresji:

Krótką skalę Oceny Stanu Psychicznego Folsteinów (MMSE)

Test Rysowania Zegara Shulmana (CDT=TRZ)

Kalifornijski Test Uczenia się Językowego (CVLT-TUJ) w polskiej wersji Łojek i
Stańczak

Test Łączenia Punktów (TMT-TŁP),adaptacja polska Kądzielawa i wsp.

Test Fluencji Słownej Bentona (COWA-TFS)

Test Fluencji Niewerbalnej Ruffa (RFFT-TFNR) w polskiej wersji Łojek i Stańczak

Test Nazywania (BNM) Kaplana i wsp.

Test Pamięci Wzrokowej Bentona (TPWB)

Test Rozumienia Pojęć Słownych (VCAT-TRPS) adaptacja polska Łojek i Stańczak

Geriatryczna Skala Oceny Depresji (GDS-GSOD) Yesavage’a
Poza analizą wyników znormalizowanych testów doktorantka wprowadziła „ogólny
wskaźnik sprawności poznawczej”, który zawierał średnie z znormalizowanym wyników
stosowanych testów.
Uzyskane wyniki obliczono stosując dobrze dobrane statystyczne testy nieparametryczne,
analizę skupień i analizę klasyfikacyjną drzew losowych i deterministycznych
III. Struktura merytoryczna pracy
Celem pracy jest opis funkcjonowania chorych z MCI w zakresie procesów
poznawczych oraz znalezienie narzędzia przydatnego w prognozowaniu wystąpienia
otępienia. Autorka przedstawiła 2 hipotezy badawcze:
1.u chorych z MCI występują zaburzenia funkcji poznawczych w zakresie procesów pamięci,
funkcji językowych oraz uwagi i funkcji wykonawczych;
2.U chorych z MCI wyniki Kalifornijskiego Testu Uczenia się Językowego oraz Testu
Pamięci Wzrokowej Bentona będą istotne w prognozowaniu wystąpienia otępienia.
Do badania zostali zakwalifikowani chorzy leczeni w poradni Kliniki
Neurologicznej, u których wykonano badanie neurologiczne,badania biochemiczne oraz
badanie neuroobrazowe (NMR). Podstawą zakwalifikowania chorych do grupy badanej lub
grupy kontrolnej były kryteria ,które autorka ocenia jako kryteria Mayo Clinic Group z 1997
roku,a w rzeczywistości są kryteriami połączonymi,stosowanymi z pewnymi modyfikacjami
na całym świecie. Osoby z obu badanych grup ( 50 chorych z MCI i 33 osoby zdrowe) były
badane dwukrotnie w odstępie 2 lat.
Ponieważ kryteria rozpoznania MCI są podstawowym elementem dalszego badania,
sądzę, że należałoby umieścić także opis Skali Oceny Klinicznej (CDR Morrisa) i Skali
Deterioracji Ogólnej (GDS Reisberga) w podrozdziale „Stosowane metody
neuropsychologiczne”. Wynik MMSE w zakresie 26-29 pkt. jest wynikiem przybliżonym,
jego przeliczenie zgodnie z wzorem Mungasa pozwoliby na dokładniejsze zróżnicowanie
grup. Zresztą autorka stosuje MMSE zgodnie z przeznaczeniem, tzn. skriningiem
kwalifikującym chorych do grupy z MCI (str.28);w związku z tym, sformułowanie, że MMSE
różnicował grupę zdrową od grupy z MCI jest tautologią.
Analiza wyników większości stosowanych testów wykazała, że po 24 miesiącach
wystąpiły różnice istotne statystycznie w TŁP, TPWB, Teście Nazywania ,TFS oraz TUJ,
natomiast nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w wynikach testów : MMSE, TŁP/B,
TFNR, TFS w kategorii fonetycznej,TRPS. Różnice stwierdzono także w ogólnym wskaźniku
sprawności procesów poznawczych pomiędzy obiema badanymi grupami, zarówno w I jak i
w II badaniu. Wynik ten, podobnie jak stwierdzenie tylko u 2 osób pogorszenia sprawności
funkcji poznawczych po 24 miesiącach, świadczy o dobrym doborze badanych grup.
Nie jest jasny zabieg autorki polegający na badaniu dynamiki narastania zaburzeń
funkcji poznawczych w połączonych grupach (str.46,tab.11). Prawdopodobnie próbowała w
ten sposób zwiększyć liczebność grupy, aby uzyskać bardziej istotne wyniki; być może do
analizy włączono tylko osoby, które wykazały w II badaniu pogorszenie funkcji poznawczych
(2 osoby) – lecz nie jest to wyraźnie napisane.
Wyniki uzyskane przez doktorantkę zgodne są z pierwszą hipotezą: u chorych z MCI
występują gorsze wyniki w zdolności uczenia się, wydobywania informacji z pamięci
krótkotrwałej i długotrwałej oraz sprawności funkcji wykonawczych. Po 24 miesiącach
wystąpiło spowolnienie tempa przetwarzania informacji, pogorszenie funkcji wzrokowoprzestrzennych oraz werbalnych.
W grupie chorych z MCI doktorantka wyodrębniła 2 podgrupy o odmiennej
charakterystyce demograficznej i neuropsychologicznej: w podgrupie z mniej wyrażonymi
trudnościami w funkcjach wykonawczych znalazły się osoby młodsze, bardziej wykształcone,
z wyższym wskaźnikiem ogólnego funkcjonowania, szybszym przetwarzaniem informacjami,
lepszą pamięcią semantyczną, procesami wzrokowo-przestrzennymi oraz pamięcią werbalną
w porównaniu z podgrupą w której zaburzenia funkcji wykonawczych były bardziej nasilone.
Przeprowadziła także analizę czynnikową, w wyniku której uzyskała 4 czynniki nazwane:
czynnik pamięci słownej, czynnik perseweracji, konfabulacji oraz czynnik poziomu
sprawności funkcji wykonawczych. Wynik obu analiz są podobne lub zgodne z
uzyskiwanymi w innych badaniach.
Drugą hipotezę badawczą - analizę wartości predykcyjnej stosowanych testów,
doktorantka przeprowadziła stosując metodę drzew klasyfikacyjnych . Wyniki , zgodne z
najnowszymi proponowanymi kryteriami rozpoznawania choroby Alzheimera (Dubois i
wsp.2007), są bardzo interesujące. Doktorantka stwierdziła, że największą wartość
predykcyjną wystąpienia otępienia u chorych z MCI mają testy oceniające pamięć
epizodyczną i test fluencji słownej. Wskaźnikami najbardziej istotnymi okazały się:
przypominanie po odroczeniu, błędy perseweracyjne, zapamiętywanie nowego materiału i
liczba błędów.
Doktorantka przeprowadziła progresywne badanie w czasie 24 miesięcy ,uzyskując
wyniki zgodne z najnowszymi analizami dokonanymi w grupach wielokrotnie liczniejszych.
Jest to niewątpliwa zaleta badania. Uzyskała opis zakresu funkcjonowania procesów
poznawczych u chorych z MCI,oraz charakterystyki objawów zapowiadających progresję
MCI do otępienia. Dyskusja przeprowadzona jest logicznie, kompetentnie z wskazaniem
przez autorkę interesujących wyników badania, ale także słabości badania (np. niewielkiej
liczebności grup badanych).Świadczy to o dużej dojrzałości badawczej doktorantki. Praca
została starannie zaplanowana i zrealizowana. Układ pracy jest prawidłowy, zawiera
wszystkie wymagane w pracy doktorskiej składowe, szkoda, że nie uczyniła próby
interpretacji wszystkich dokonanych analiz (np.analizy czynnikowej z podaniem obciążenia
czynników). W badaniu potwierdzone zostało także nasze rozumienie MCI jako konstruktu
heterogennego.
Z obowiązku recenzenta muszę zwrócić uwagę na niekonsekwentną formę cytowania
badań (wymienianie wszystkich autorów, lub wymienianie tylko kilku).
Przedstawiona do recenzji rozprawa odpowiada w pełni wymogom stawianym pracom na
stopień naukowy doktora zgodnie z art.13 Ustawy z dnia 14 marca 2003 o stopniach
naukowych oraz art.251 Ustawy z dnia 27 lipca 2005 roku.
Doc. dr hab. med. Tadeusz Parnowski