Neurosterydy w chorobach neurologicznych: w epilepsji, urazach
advertisement
Neurosterydy w chorobach neurologicznych: w epilepsji, urazach mózgu, neurodegeneracji i neuroregeneracji wykład 4 Maria Dorota Czajkowska Majewska Katedra Marii Curie Komisji Europejskiej Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa Epilepsja: choroba powtarzających się napadów drgawkowych: Nadmierna aktywność bioelektryczna mózgu SPECT - Single-photon emission computerized tomography. • SPECT Drgawki SPECT bez drgawek Epilesja • Dotyka ok. 2% ludzi; 30% to dzieci. • Etiologia złożona: urazy, niedotlenienie, niedokrwienie mózgu, zatrucia, zakażenia, zaburzenia neurorozwojowe płodowe lub późniejsze, przyczyny metaboliczne, wrodzone wady systemu neuroprzekaźników czy kanałów jonowych. • Nierównowaga aktywności neuroprzekaźników hamujących i stymulujących – przewaga pobudzających. Główne systemy neuronalne zaburzone w padaczce, celowane przez leki antyepileptyczne GABA(A)R Kanały sodowe Leki: barbituraty, Gabapentin, kwas walproinowy - GABA(A)R fenytoina, karbamazepina – Kanały Na+ Padaczka i neurosterydy • W kilku typach epilepsji - zmniejszona synteza sterydów hamujących. • Drgawki noworodkowe: leczenie ACTH – pobudzenie wydzielania sterydów nadnerczy. • Padaczka menstrualna (catamenial epilepsy) • U kobiet poziom stymulujących i hamujących neurosterydów we krwi i mózgu zmienia się podczas cykli reprodukcyjnych. • Fluktuacje te są odpowiedzialne za cykliczne zmiany pobudliwości neuronalnej, co wpływa na zmiany progu drgawkowego. Neurosterydy w padaczce menstrualnej (catamenial epilepsy) Okołoowulacyjna Okołomenstruacyjna Niski THP Anowulacyjna Niski THP Epilepsja w stwardnieniu guzowatym: zmniejszona produkcja THP Częstość występowania drgawek odwrotnie proporcjonalna do stężenia THP we krwi THP Antagonista THP Padaczka noworodków • Bardzo trudna do leczenia: leki GABA agonistyczne i blokery kanałów Na+ nieskuteczne i szkodliwe. • Badanie na zwierzętach: stosowanie fenytoiny (blokera kanałów Na+ sodowych) lub pentobarbitalu agonisty GABA(A)R powoduje apoptozę neuronów płodów i noworodków. • W niedojrzałych neuronach pobudzenie GABA(A)R działa neurostymulująco. GABA(A)R stymulujący w niedojrzałych neuronach, a hamujący w dojrzałych A Niedojrzały neuron Wysoki Cl (in) GABA – depolaryzuje B Dojrzały neuron Niski Cl (in) GABA – hiperpolaryzuje Padaczka noworodkowa i neurosterydy • Hamuje drgawki bloker transportera NKCC1 (bumetadina) poprzez zmniejszenie stężenia Clwewnątrz neuronów. • Skutecznie leczy się za pomocą hormonu ACTH, który stymuluje korę nadnerczy do wydzielania hormonów sterydowych i neurosterydów. • Możliwe, że leczniczo działa DHEAS. • Naturalnie wysoki poziom DHEAS we krwi ludzkich noworodków może mieć działanie przeciwdrgawkowe dzięki blokowaniue depolaryzującego działania GABA(A)R). THP hamuje drgawki: efekt rozwoju Drgawki wywoływane przez pentylenetetrazol * Dawka THP • Efektywność antydrgawkowa THP zmienia się w miarę dojrzewania neuronów. • Wynika ze zmian gradientu Cl- w neuronach. • Rozwojowych zmian podjednostek w GABA(A)R Neurosterydy hamujące skutecznie blokują drgawki • Efektywne: w wielu modelach zwierzęcych • U kobiet z okołomenstrualną padaczką – progesteron (prekursor THP) skutecznie hamuje drgawki. • Syntetyczny steroid, ganaxolone, analog THP, w opracowaniu jako lek przeciwpadaczkowy. Leki antykonwulsyjne zmieniają metabolizm sterydów • Indukują • Hamują Scharfaman 2006 DOC (hormon stresowy) podnosi próg drgawkowy (PTZ): efekt THDOC Reddy, Rogawski, 2002 Stress pływania podnosi próg drgawkowy (PTZ) u szczura: efekt THDOC; finasteryd blokuje F F Reddy, Rogawski, 2002 DOC podnosi próg drgawkowy, finasteryd i indometacyna blokują DOC % hamowania drgawek DOC + finasteryde DOC + indometacyna Neurosterydy w niedokrwieniu i traumie mózgu: rola w protekcji i regeneracji Uszkodzenie mózgu: niedokrwienie, niedotlenienie, wylew, trauma • Poszukiwania metod: • Ochrony mózgu i zapobiegania wtórnym patologiom (obrzęk, apoptoza i nekroza neuronów, utrata funkcji) • Regeneracji mózgu po urazach Neuroprotekcja w niedokrwieniu i traumie mózgu Najczęściej stosowane kliniczne strategie: • Kombinacja: nimodipina (bloker kanałów Ca++) + mannitol (zmniejsza ciśnienie wewnątrzczaszkowe) + deksametason (zmniejsza obrzęk) + anestetyki barbiturany • Magnez (NMDA antagonista) + przeciwutleniacz + hipotermia (33oC) • Hipotermia (kluczowy czynnik) Metabolit progesteronu, THP, jest endogennym anestetykiem Może mieć działanie neuroprotekcyjne Progesteron jako neuroprotektant w urazach mózgu • Obrzęk mózgu po urazie mniejszy u samic niż u samców. • Pseudociąża chroni samice przed obrzękiem po urazie mózgu. • Owariektomizowane samice tak samo wrażliwe jak samce na rozwój obrzęku mózgu po urazach. • Podanie samcom progesteronu po urazie zmniejsza obrzęk. • Zwierzęta, którym podano progesteron miały mniej neurodegeneracji oraz lepiej zachowane zdolności uczenia się w kilka tygodni po urazie. Trauma mózgu zwiększa syntezę Prog i neurosterydów hamujących • Szczurze samce i samice w pseudociąży poddano urazowi mózgu. Pomiar: profil hormonów sterydowych w regionie urazu, w miejscu przyległym i oddalonym od urazu. • Wzrost syntezy neurosterydów hamujących Samice: Pregn Prog 5aDHP 3a5aTHP - 7 ng/g 90 ng/g 60 ng/g 4 ng/g Samce: Pregn Prog 5a-DHP - 4 do 6 ng/g 3 ng/g 1 ng/g (Meffre et al., 2007, Bicetre). Egzogenny progesteron ochronny w niedokrwieniu mózgu: modele zwierzęce • Podany do 24 godz. po niedokrwieniu zmniejsza objętość infarktu i obrzęk mózgu • Poprawia regenerację neurologiczną • Zmniejsza uszkodzenie i nekrozę neuronów • Hamuje utlenianie wolnorodnikowe • Umożliwia lepsze zachowanie zdolności uczenia się i pamięć. Progesteron neuroprotekcyjny po niedokrwieniu •Szczury: globalna 15 min ischemia (okluzja 4 arterii), reperfuzja •Progesteron iv: 20 min, 2, 6, i 24 godz. po ischemii •Badanie: 21 dzień po epizodzie ischemii Kontrola Vehiculum: Atrofia neuronów w CA1 Progesteron Ochronny Morali et al. 2005 THP bardziej efektywny od Prog w neuroprotekcji po ischemii 120 min. okluzja prawej tętnicy mózgowej środkowej P i THP i.p. po 120 min (5 min przed reperfuzją) Mózgi po 72 h V P Sayeed et al. 2006 (Emory U.) Rozmiar udaru Ster V P THP THP Trauma mózgu zwiększa syntezę neurosterydów • 6 h do 24 dni po urazie mózgu (szczury) - wielokrotny wzrost ekspresji białek PBR (peripheral benzodiazepine receptor) oraz StAR (steroidogenic acute regulatory protein) w astrocytach i mikrogleju. • Wzrost syntezy Pregnenolonu oraz innych neurosterydów • Reakcja adaptacyjna istotna w neuroprotekcji i neuroregeneracji • Podobna reakcja w komórkach Schwanna po uszkodzeniu nerwów obwodowych • Rola w regeneracji aksonów i mielinizacji. Badanie Kliniczne: Progesteron neurprotekcyjny w traumie mózgu • Dept. of Emergency Medicine, Emory U., Atlanta, GA • Faza II, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane • 100 pacjentów, przybyli w ciągu 11 godz. po urazie • Otrzymali Progesteron (iv) lub placebo • Neurologiczny stan: 30 dni po urazie (Glascow Outcome Scale) • Pacjenci na Prog – o 60% mniejsza śmiertelność niż kontrole • Pacjenci na Prog z umiarkowanym urazem mieli lepszy stan neurologiczny po 30 dniach niż ci na placebo. • Prog nie był skuteczny po ciężkich urazach. (Wright et al., Ann. Emerg. Med. kwiecień, 2007) NETT: Neurological Emergency Treatment Trials (NIH) • W USA 1,1 mln ofiar urazów mózgu rocznie, jedna co 28 sekund, 250 000 umiera, koszty ponad 115 miliardów $ • NINDS: sieć 11 instytucji do szybkiego zbadania leków neuroprotekcyjnych – Wczesne podanie antykonwulsantów – Benzodiazepin – ProTECT: Progesteron w protekcji pourazowej Progesteron i jego metabolity chronią mózgi płodów i noworodków przed skutkami niedotlenienia i urazów Synteza progesteronu w rozwoju mózgu szczura Hip. • Poziom Prog w plazmie najwyższy w dniu urodzenia, spada z wiekiem. • Stężenie Prog w hipokampie kilkakrotnie wyższe niż w plazmie. • Ekspresja mRNA 3HSD (enz. metabolizującego Pregnenolon do Prog) w mózgu najwyższa w dniu urodzenia. Ibanez et al. 2003 Wzrost THP w mózgach płodów podczas niedotlenienia • Istota biała Okluzja THP Istota szara • Chirurgiczna przejściowa okluzja pępowiny u płodów owiec (10 min) • Mikrodializa mózgów • THP mierzone w płynie zewnątrzkomórkowym • Wzrost syntezy THP po okluzji • THP chroni mózgi płodów przed skutkami okołoporodowego niedotlenienia Nguyen et al. 2004 Prog i THP redukują produkcję cytokin zapalnych w mózgu po urazach •Szczury, dwustronna kontuzja, kora przedczołowa •Prog lub THP i.p. w 1 i 6 godz., oraz dziennie przez 6 dni po traumie •Cytokiny badane: 3,6,12 godz. po urazie V P THP Ekspresja IL-1β mRNA TNFα mRNA He et al. 2004 DHEA(S) w regeneracji mózgu po urazach Neurostymulanty przyśpieszają regenerację mózgu po urazach • Amfetaminy podane od 3 do 30 dni po niedokrwiennym udarze mózgu przyspieszają neurologiczną rekonwalescencję pacjentów. • W modelu zwierzęcym pojedyncza dawka amfetaminy 24 h po urazie zwiększała ukrwienie mózgu i poprawiała stan neurologiczny. • Czy stymulujący neurosteroid DHEA(S) może przyspieszać rekonwalescencję po urazach mózgu? (Majewska, 1992; wykład w Burke Rehabilitation Center NY, 1996). DHEA zwiększa neurogenezę in vitro • DHEA(S) zwiększa przeżywalność neuronów i komórek glejowych in vitro. • DHEA in vitro promuje przeżywalność embrionalnych prekursorów neuronów szczura poprzez aktywację kinazy proteinowej Act, która hamuje apoptozę (Zhang et al., 2002). • DHEA zwiększał proliferację ludzkich płodowych komórek macierzystych kory mózgowej hodowanych w obecności EGF (epidermal growth factor) i LIF (leukemia inhibitory factor): • DHEA promował zróżnicowanie w kierunku neuronów • Efekt DHEA - poprzez stymulujące działanie na receptory NMDA i sigma (Suzuki et al., 2004) DHEA stymuluje neurogenezę in vivo • U dorosłych szczurów podanie DHEA zwiększało liczbę nowo powstałych neuronów w hipokampie. • DHEA osłabiał hamujące działanie glukortykoidów na neurogenezę. DHEA(S) w neuroregeneracji po ischemii • Przejściowa globalna ischemia mózgu szczura (10 min) • 12 dni przed ischemią – podskórnie szczepiono implanty z DHEA (25, 50 lub 100 mg) • 7 dni po ischemii – eutanazja i badanie histopatologiczne mózgów • DHEA znacząco zmniejszał odsetek uszkodzonych neuronów hipokampa. (Li et al. 2000). DHEAS poprawia rekonwalescencję po urazach mózgu • Model szczur: dwustronny mechaniczny uraz mózgu w części czołowej (Hoffman et al. 2003) • DHEAS: 0, 5, 10, 20 mg/kg s.c.- 7 dnia po urazie na godzinę przed testami behawioralnymi • Deficyty sensoryczne i motoryczne, pamięć: znacząca poprawa behawioralna po DHEAS • Badanie histopatologiczne: taki sam rozmiar nekrotycznego uszkodzenia • DHEAS kompensuje neuronalne deficyty. DHEA poprawia rekonwalescencję po urazach mózgu (szczury) Neurologiczne refleksy Analog DHEA Analog DHEA Godz. po urazie 0,5 2 12 Uczenie się i pamięć Analog DHEA Analog DHEA Malik et al. 2003 Neurosterydy w leczeniu urazów mózgu Uraz, niedotlenienie, niedokrwienie Wczesna faza – neuroprotekcyjna Prog, THP, THDOC Poźniejsza faza – neuroregeneracyjna: DHEA(S), PS Aktywność neuronów Cytokiny zapalne Temperaturę Neurogenezę Synaptogenezę Poprawiają funkcje Neurosterydy i depresja • DHEA (50 mg/dzień) poprawiał nastrój u starszych osób (Morales et al. 1994). • DHEA (90 mg/dzień) – u osób z depresją - powodował 50% zmniejszenie symptomów u ok. połowy pacjentów (Wolkowitz et al. 1999). Neurosterydy w chorobach psychiatrycznych Neurosteroids in brain disorders and diseases • • • • • • • • Depresja Schizofrenia ADHD PTSD Osobowość antysocjalna Uzależnienia lekowe Choroba Alzheimera Padaczka • • • • • Udary mózgu Trauma Neurodegeneracja Neuroregeneracja Neuroprotekcja DHEA w leczeniu depresji • Badanie w NIH: kontrolowane, n=23 mężczyzn, 23 kobiety, cross-over. • 6 tygodni: DHEA 90 mg 3 tygodnie, 450 mg – 3 tygodnie. • Działanie antydepresyjne • Fantazje, pobudzenie seksualne, aktywność, poszukiwanie kontaktów. Hamilton Depression Scale Schmidt et al. 2005. Neurosterydy i agresja • Agresywne dziewczęta – wyższy stosunek stężeń DHEA(S)/kortyzolu we krwi. • Agresywni dorośli – wyższy poziom DHEA(S) we krwi. • Stosunek DHEA(S)/kortyzolu wyższy u agresywnych kokainistów. Hamujące neurosterydy działają antyagresyjnie • Progesteron – prekursor THP – ma właściwości antyagresyjne. • Stosowany do leczenia nadmiernej agresji u mężczyzn. • U zwierząt – progesteron i THP – mają działanie antyagresyjne. Podsumowanie • Wydzielanie neurosterydów zaburzone w kilku typach epilepsji. • Neurosterydy hamujące – działanie antyepileptycznie u dorosłych • Neurosterydy stymulujące (DHEAS) mogą hamować drgawki u noworodków. • Neurosterydy hamujące – działanie neuroprotekcyjne. • Stymulujące – działanie neuroregeneracyjne. • Wydzielanie neurosterydów zaburzone w pewnych chorobach psychiatrycznych.
