xorucin - Wielka Baza ChPL

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Xorucin, 10 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
2.
Każda fiolka zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Po odtworzeniu każdy 1 ml zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Substancje pomocnicze:
Każda fiolka zawiera 1 mg metylu parahydroksybenzoesanu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
3.
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Czerwony zbity proszek lub okruchy o wyglądzie porowatym.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Produkt Xorucin jest wskazany w:















leczeniu drobnokomórkowego raka płuca (ang. SCLC – small cell lung cancer),
leczeniu raka piersi,
leczeniu zaawansowanego raka jajnika,
profilaktyce dopęcherzowej, zapobiegającej rozsiewowi powierzchownego raka pęcherza
moczowego, u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotów po resekcji przezcewkowej (ang. TUR transurethral resection) raka pęcherza moczowego,
ogólnoustrojowym leczeniu raka pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanego lub z
przerzutami,
leczeniu neoadjuwantowym i adjuwantowym kostniakomięsaka,
leczeniu zaawansowanego mięsaka tkanki miękkiej u dorosłych,
leczeniu mięsaka Ewinga,
leczeniu ziarnicy złośliwej (ang. Hodgkin’s lymphoma),
leczeniu chłoniaków nieziarniczych (ang. non-Hodgkin’s lymphoma) o wysokim stopniu
złośliwości,
leczeniu indukującym remisję i konsolidującym ostrej białaczki limfatycznej,
leczeniu ostrej białaczki szpikowej,
leczeniu zaawansowanego szpiczaka mnogiego,
leczeniu zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium,
leczeniu guza Wilmsa (w postaci stopnia II o wysokim stopniu złośliwości, w zaawansowanych
1




postaciach stopnia III-IV),
leczeniu zaawansowanego raka brodawczakowatego/pęcherzykowego tarczycy,
leczeniu anaplastycznego raka tarczycy,
leczeniu zaawansowanego nerwiaka niedojrzałego,
leczeniu zaawansowanego raka żołądka.
Doksorubicyna jest często stosowana w schematach chemioterapii skojarzonej z innymi lekami
cytostatycznymi.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie doksorubicyną należy rozpoczynać pod nadzorem lub po konsultacji z lekarzem mającym duże
doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.
Z powodu ryzyka śmiertelnej kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być
ocenione przed każdym podaniem.
Produkt Xorucin jest podawany przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego przez nie krócej
niż 3 do 5 minut. Ta metoda podania minimalizuje ryzyko zakrzepicy lub wynaczynienia poza żyłę, które
może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanki.
(Informacja dotycząca zalecanych rozpuszczalników, patrz punkt 6.6).
Szybkość podawania zależy od rozmiaru żyły i dawkowania. Nie zaleca się podawania leku w
bezpośrednich wstrzyknięciach dożylnych ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić
nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi
(patrz punkt 4.4).
Podanie dożylne
Dawkowanie doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, ogólnego stanu i wcześniejszego leczenia
pacjenta.
Istnieje kilka schematów dawkowania:
zalecana dawka to 60-75 mg/m2 powierzchni ciała podawana dożylnie (i.v.) w dawce pojedynczej lub w
dawkach podzielonych podawanych przez 2-3 kolejne dni z 21-dniowymi przerwami. Pacjentom z
zaburzeniami czynności szpiku kostnego podaje się mniejszą dawkę.
Jeżeli doksorubicyna podawana jest w skojarzeniu z innymi cytostatykami, dawkowanie powinno być
zmniejszone do 30-60 mg/m2 powierzchni ciała, w cyklach co 3 tygodnie.
U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego
wieku), alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień.
W celu uniknięcia kardiomiopatii zaleca się, żeby całkowita dawka skumulowana doksorubicyny
(włączając pochodne leki takie jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450-550 mg/m2 powierzchni ciała.
Maksymalna całkowita dawka nie powinna przekroczyć 400 mg/m2 powierzchni ciała, a czynność serca
powinna być monitorowana u pacjentów ze współistniejącą chorobą serca otrzymujących naświetlanie
śródpiersia i (lub) serca, u pacjentów wcześniej leczonych lekami alkilującymi lub jednocześnie leczonych
potencjalnie kardiotoksycznymi środkami oraz u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (z nadciśnieniem
tętniczym od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia
sercowego, w wieku powyżej 70 lat) (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
W przypadku osłabionej czynności wątroby dawkowanie powinno zostać zmniejszone zgodnie z poniższą
tabelą:
2
Stężenie bilirubiny w surowicy
20-50 µmol/l
> 50 µmol/l
Zalecana dawka
½ normalnej dawki
¼ normalnej dawki
Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek
W przypadkach niewydolności nerek z GFR mniejszym niż 10 ml/min, należy podać 75% wyliczonej
dawki.
Dzieci
Dawkowanie u dzieci
Dawkowanie u dzieci powinno być zmniejszone, z powodu zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności,
zwłaszcza późnej toksyczności. Należy spodziewać się toksycznego działania na szpik, z nadirem
pomiędzy 10 a 14 dniem po rozpoczęciu leczenia. Maksymalna dawka skumulowana u dzieci wynosi
400 mg/m2.
Pacjenci otyli
U pacjentów otyłych należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie odstępów
pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Podanie do pęcherza moczowego
Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny może być stosowane w leczeniu powierzchownych
nowotworów pęcherza moczowego lub w profilaktyce nawrotu po resekcji przezcewkowej (ang. TURtransurethral resection). Zalecana dawka doksorubicyny w leczeniu podaniem do pęcherza moczowego
powierzchownego raka pęcherza moczowego wynosi 30-50 mg w 25-50 ml soli fizjologicznej (0,9%
roztwór chlorku sodu), na jedną wlewkę. Optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml. Wlewka powinna
pozostawać w pęcherzu przez 1-2 godzin. W tym czasie pacjent powinien zmieniać pozycje ciała
obracając się o 90° co 15 minut. Aby uniknąć niepożądanego rozcieńczania roztworu przez mocz, należy
poinformować pacjenta, aby powstrzymał się od spożywania jakichkolwiek płynów przez 12 godzin przed
wlewką (to powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h). Wlewka może zostać
powtórzona w odstępach od 1 tygodnia do 1 miesiąca, w zależności od tego, czy jest stosowana
terapeutycznie, czy profilaktycznie.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne antracykliny, metylu parahydroksybenzoesan lub
antracenediony.
Przeciwwskazania do podawania dożylnego:

przedłużające się zahamowanie czynności szpiku kostnego lub ciężkie zapalenie jamy ustnej
wywołane podczas uprzedniego leczenia cytostatycznego i (lub) napromieniania,

uogólniona infekcja,

ciężkie zaburzenia czynności wątroby,

ciężka arytmia, niewydolność serca, uprzednio przebyty zawał mięśnia sercowego, ostry stan
zapalny mięśnia sercowego,

wcześniejsze leczenie antracyklinami w maksymalnych dawkach skumulowanych,

zwiększona skłonność do krwawienia.
Przeciwwskazania dotyczące podawania do pęcherza moczowego:

inwazyjne nowotwory wnikające w ścianę pęcherza moczowego (poza T1),
3




zakażenia układu moczowego,
zapalenie pęcherza moczowego,
trudności w umieszczeniu cewnika np. zwężenie cewki moczowej,
krwiomocz.
Doksorubicyny nie można podawać w okresie ciąży lub karmienia piersią (patrz punkt 4.6).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Doksorubicynę należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty doświadczonego w stosowaniu
chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.
Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną pacjenci powinni powrócić do zdrowia po ostrych zatruciach
spowodowanych uprzednim leczeniem cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, neutropenia,
trombocytopenia i uogólnione zakażenia).
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xorucin, zalecane jest przeprowadzenie
następujących badań (jak często badania są wykonywane, będzie to zależało od ogólnego stanu pacjenta,
zastosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych leków):

zdjęcie rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie elektrokardiograficzne (EKG),

regularne monitorowanie czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory - ang. left
ventricular ejaculation fraction, LVEF - przez np. EKG, badanie echokardiograficzne i angiografii
izotopowej wielobramkowej),

codzienna ocena jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany w błonie śluzowej,

badania krwi: hematokryt, płytki krwi, liczba białych krwinek w rozmazie, AlAT, AspAT, LDH,
bilirubina, kwas moczowy.
Kontrola podczas leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby przy zastosowaniu standardowych
badań takich jak oznaczanie AspAT, AlAT, ALP i bilirubiny, jak również czynności nerek.
Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory serca.
Analiza LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca powinna być przeprowadzona w
celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrola ta powinna być wykonana przed rozpoczęciem leczenia i
po podaniu każdej dawki skumulowanej około 100 mg/m2.
Czynność serca
Ryzykiem związanym z leczeniem antracyklinami jest kardiotoksyczność, która może występować w
postaci zdarzeń wczesnych (tj. kardiotoksyczność ostra) lub późnych (tj. kardiotoksyczność późna).
Działania niepożądane wczesne (tj. kardiotoksyczność ostra): wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny
obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i (lub) nieprawidłowości w EKG, takie jak nieswoiste zmiany
segmentu ST-T (zmiany odcinka ST lub załamka T). Donoszono także o częstoskurczach, w tym
przedwczesnych pobudzeniach komorowych i częstoskurczach komorowych, bradykardii, jak również
bloku przedsionkowo-komorowym i blokach odnóg pęczka Hisa. Te objawy wskazują głównie na
przemijającą ostrą toksyczność. Spłaszczenie i poszerzenie poza normalne limity zespołu QRS, może
wskazywać na kardiomiopatię indukowaną przez chlorowodorek doksorubicyny. Z reguły u pacjentów z
prawidłową wartością LVEF (=50%) i 10% zmniejszenie całkowitej wartości lub zmniejszenie poniżej
50% progu wskazuje na zaburzenia serca i w takiej sytuacji należy starannie rozważyć leczenie
chlorowodorkiem doksorubicyny.
Działania niepożądane późne (tj. kardiotoksyczność późna): kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się
w późniejszym okresie w przebiegu terapii doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu
4
leczenia, ale donoszono także o jeszcze późniejszych zdarzeniach, kilka miesięcy do roku po zakończeniu
leczenia. Późna kardiomiopatia ujawnia się przez zmniejszenie LVEF i (lub) objawy subiektywne i
obiektywne zastoinowej niewydolności serca, takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny
(opadowy), kardiomegalia (powiększenie serca) i hepatomegalia (powiększenie wątroby), oliguria
(skąpomocz), wodobrzusze, wysięk do opłucnej i rytm cwałowy serca. Donoszono o podostrych
działaniach niepożądanych, takich jak zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca
życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowaną przez
antracykliny i stanowi działanie toksyczne ograniczające wielkość skumulowanej dawki tego leku.
Czynność serca powinna być oceniona przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i musi być
monitorowana podczas terapii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca.
Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie LVEF podczas cyklu leczenia z
natychmiastowym przerwaniem leczenia doksorubicyną przy pierwszych objawach zaburzenia czynności.
Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię
izotopową wielobramkową (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Podstawowa ocena zmian
kardiologicznych z zastosowaniem badań EKG albo MUGA albo ECHO jest szczególnie zalecana u
pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. Należy powtarzać oznaczenie LVEF w
badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę
czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres
obserwacji.
Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1% do 2% przy
dawce skumulowanej 300 mg/m2 powoli zwiększa się do całkowitej dawki skumulowanej
450-550 mg/m2. Później ryzyko rozwinięcia się zastoinowej niewydolności serca znacznie się zwiększa i
dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2. Jeśli u pacjenta
występują inne potencjalne czynniki ryzyka kardiotoksyczności (choroby sercowo-naczyniowe,
wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami, wcześniejsza lub jednoczesna
radioterapia na śródpiersie/okolice serca i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych ze zdolnością
hamowania kurczliwości serca, w tym cyklofosfamid i 5-fluorouracyl), kardiotoksyczność wywołana
doksorubicyną może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych i dlatego czynność serca powinna
być dokładnie monitorowana.
Jest prawdopodobne, że toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest
addytywna.
Czynność wątroby
Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest układ wątrobowo-żółciowy. Całkowite stężenie bilirubiny w
surowicy powinno być poddane ocenie przed i podczas leczenia doksorubicyną. Pacjenci z
podwyższonym stężeniem bilirubiny mogą mieć wolniejszy klirens leku ze zwiększeniem ogólnej
toksyczności. U tych pacjentów zalecane są niższe dawki leku (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób
podawania). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni przyjmować doksorubicyny
(patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).
Toksyczność hematologiczna
Doksorubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8).
Profile hematologiczne powinny być oceniane przed i w trakcie każdego cyklu leczenia doksorubicyną,
włącznie z liczbą białych krwinek w rozmazie (ang. white blood cell - WBC). Zależna od dawki
przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) są głównym objawem toksyczności
hematologicznej i najczęściej występującego ostrego działania toksycznego ograniczającego wielkość
dawki tego leku. Leukopenia i neutropenia osiągają nadir pomiędzy 10 a 14 dniem po podaniu leku; liczba
białych krwinek i (lub) neutrofili powraca, w większości przypadków, do prawidłowych wartości do
dnia 21. Należy rozważyć zmniejszenie dawki doksorubicyny lub wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi
podaniami, jeśli wyniki badań krwi nie są prawidłowe. Mogą także wystąpić trombocytopenia i
5
niedokrwistość. Klinicznymi konsekwencjami ciężkiej mielosupresji są: gorączka, zakażenia,
posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwotok, hipoksja tkanki lub zgon.
Wtórna białaczka
U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą
preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane w
skojarzeniu ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli wcześniej
intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach
tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata.
Działanie rakotwórcze, mutagenne i wpływ na płodność
W badaniach in vitro i in vivo doksorubicyna była genotoksyczna i wykazywała działanie mutagenne.
U kobiet doksorubicyna może powodować bezpłodność w trakcie podawania leku, doksorubicyna może
powodować brak miesiączki (patrz punkt 4.8). Owulacja i menstruacja powrócą po zakończeniu leczenia,
chociaż może także wystąpić przedwczesna menopauza.
Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w
ludzkich plemnikach. Oligospermia i azoospermia mogą być trwałe; jednakże obserwowano, że liczba
plemników w niektórych przypadkach powracała do prawidłowych wartości. Może to nastąpić kilka lat po
zakończeniu leczenia. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody
antykoncepcji.
Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie i leczeni doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody
antykoncepcji.
Podanie do pęcherza moczowego
Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny może powodować objawy chemicznego zapalenia
pęcherza moczowego (tj. bolesne i utrudnione oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, nocne
oddawanie moczu, pieczenie w cewce moczowej, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego).
Szczególną uwagę należy zwrócić w przypadku problemów z cewnikiem (tj. zwężenie cewki moczowej
spowodowane przez naciekający guz pęcherza moczowego).
Podanie dopęcherzowe jest przeciwwskazane dla guzów, które wnikają w pęcherz (poza T1).
Dopęcherzowa metoda podania leku nie powinna być stosowana u pacjentów z inwazyjnymi
nowotworami penetrującymi ścianę pęcherza moczowego, zakażeniami układu moczowego, stanami
zapalnymi pęcherza moczowego.
Radioterapia
Specjalna uwaga wymagana jest u pacjentów, którzy wcześniej byli poddawani radioterapii, radioterapia
jest u nich stosowana równocześnie lub u których radioterapia jest planowana. Pacjenci tacy są w grupie
szczególnego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości napromienionej skóry (tzw. „dawka zapamiętana” ang.
recall phenomenon) w razie stosowania produktu Xorucin. Przy tym połączeniu donoszono o wystąpieniu
ciężkiej, niekiedy śmiertelnej hepatoksyczności (uszkodzenie wątroby). Wcześniejsza radioterapia
śródpiersia zwiększa kardiotoksyczne działanie doksorubicyny. Zwłaszcza w tym przypadku nie wolno
przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m2.
Leczenie przeciwnowotworowe
Doksorubicyna może nasilać toksyczne działania terapii przeciwnowotworowych. Opisywano zaostrzenie
indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatoksyczności
6-merkaptopuryny. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, w trakcie stosowania
doksorubicyny zgłaszano powikłania takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym
zatorowość płucną (w niektórych przypadkach śmiertelną) (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).
6
Szczepionki
Ten produkt leczniczy nie jest ogólnie zalecany w połączeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami.
Należy unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi przeciwko polio.
Inne
U pacjentów otyłych (tj. > 130% idealnej masy ciała) ogólnoustrojowy klirens doksorubicyny jest
zmniejszony (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
Doksorubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który
towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza)
(patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu
moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz
profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do
minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.
Pacjentów należy poinformować, że wydalany mocz może być zabarwiony na czerwono, zwłaszcza w
pierwszej próbce po podaniu leku, ale nie jest to powodem do niepokoju.
Kłucie i pieczenie w miejscu podania może oznaczać niewielki stopień wynaczynienia. Jeśli podejrzewa
się wynaczynienie lub wynaczynienie wystąpi, należy przerwać wstrzykiwanie leku i rozpocząć
podawanie do innego naczynia krwionośnego. Chłodzenie przez 24 godziny tego miejsca może
zmniejszyć dyskomfort. Pacjentów należy uważnie obserwować przez kilka tygodni. Może być konieczna
interwencja chirurgiczna (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).
Produkt Xorucin zawiera parahydroksybezoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (także
późne) i wyjątkowo skurcz oskrzeli.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Kardiotoksyczność doksorubicyny nasila się w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania
innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-fluorouracylu, cyklofosfamidu
lub paklitakselu) lub leków działających na czynność serca (jak antagoniści wapnia). Podczas stosowania
doksorubicyny z wymienionymi powyżej środkami czynność serca musi być uważnie monitorowana.
Jednoczesne stosowanie trastuzumabu z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) związane jest z
wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Trastuzumab i anatracykliny nie powinny być stosowane w
skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, gdzie czynność serca jest
monitorowana. Jeśli antracykliny są stosowane po zakończeniu leczenia trastuzumabem, może to
spowodować zwiększenie ryzyka kardiotoksyczności. Jeśli to możliwe, należy zrobić wystarczająco długą
przerwę (ponad 22 tygodnie) pomiędzy końcem leczenia trastuzumabem i rozpoczęciem leczenia
antracyklinami. Konieczne jest uważne monitorowanie czynności serca.
Kardiotoksyczność doksorubicyny może być nasilona przez inne hepatoksyczne produkty lecznicze (np.
6-merkaptopuryna).
Doksorubicyna ulega metabolizmowi przez cytochrom P450 (CYP450) i jest substratem dla transportu
Pgp (glikoproteina P). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP450 i (lub) Pgp może prowadzić do
zwiększenia stężenia doksorubicyny w osoczu i w ten sposób zwiększać toksyczność. I odwrotnie,
jednoczesne stosowanie induktorów CYP450, takich jak ryfampicyna i barbiturany, może zmniejszać
stężenie doksorubicyny w osoczu i obniżać skuteczność.
Cyklosporyna, inhibitor CYP450 i Pgp, zwiększa AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o
55% i 350%. Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki. Cymetydyna wykazuje
7
również zmniejszanie klirensu osocza i zwiększanie AUC doksorubicyny.
Paklitaksel podawany krótko przed doksorubicyną może zmniejszać klirens i zwiększać stężenia
doksorubicyny w osoczu. Niektóre dane wskazują, że interakcje są mniej wyraźne, jeśli doksorubicyna
jest podawana przed paklitakselem.
Barbiturany mogą prowadzić do przyspieszenia klirensu doksorubicyny. Podczas jednoczesnego
podawania fenytoiny, stężenia fenytoiny w osoczu mogą być niższe.
Podwyższone stężenia doksorubicyny w osoczu zgłoszono po jednoczesnym podaniu doksorubicyny i
rytonawiru.
Działanie toksyczne leczenia doksorubicyną może być nasilone w skojarzeniu z innymi cytostatykami (np.
cytarabiny, cisplatyny, cyklofosfamidu). Podczas terapii skojarzonych z cytarabiną może wystąpić
martwica jelita grubego z intensywnym krwawieniem i ciężkim zakażeniem.
Klozapina może zwiększyć ryzyko i ciężkość toksyczności hematologicznej doksorubicyny.
Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B.
Ponieważ doksorubicyna jest szybko metabolizowana i przeważnie eliminowana przez drogi żółciowe,
jednoczesne stosowanie ze znanymi z działania hepatoksycznego chemioterapeutykami (np.
merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może potencjalnie zwiększać toksyczność doksorubicyny w
skutek zmniejszonego klirensu wątrobowego leku. Dawkowanie doksorubicyny musi być modyfikowane,
jeżeli jednoczesne leczenie lekami hepatoksycznymi jest konieczne.
Doksorubicyna jest silnym środkiem zwiększającym wrażliwość na promieniowanie i może indukować
potencjalnie zagrażającą życiu nadwrażliwość w przeszłości napromienionej skóry (ang. recall
pheomenon). Każda poprzedzająca, jednoczesna lub późniejsza radioterapia może zwiększać
kadiotoksyczność lub hepatoksyczność doksorubicyny. Dotyczy to także jednoczesnego stosowania leków
kardiotoksycznych lub hepatotoksycznych.
Doksorubicyna może powodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza spowodowane przez
wcześniejszą terapię cyklofosfamidem.
Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może
być konieczne dostosowanie dawki środków obniżających stężenie kwasu moczowego.
Doksorubicyna może zmniejszać biodostępność digoksyny po podaniu doustnym.
Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni
unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Doksorubicyna nie powinna być podawana podczas ciąży. Ogólnie cytostatyki należy podawać podczas
ciąży tylko w szczególnych wskazaniach i jeśli korzyść dla matki przeważa nad możliwym ryzykiem dla
płodu. W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazała negatywny wpływ na zarodek, płód i
działanie teratogenne (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).
Mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 6 miesięcy po
leczeniu.
Karmienie piersią
Doksorubicyna jest wydzielana w mleku ludzkim. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią
8
dziecka. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia doksorubicyną.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Z powodu częstego występowania nudności i wymiotów, należy odradzać prowadzenie pojazdów lub
obsługiwanie urządzeń mechanicznych.
4.8
Działania niepożądane
Leczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane i niektóre z tych działań są na tyle
poważne, że wymagane jest uważne monitorowanie pacjenta. Częstość i rodzaj działań niepożądanych
zależy od szybkości podawania i dawki leku. Zahamowanie czynności szpiku jest jednym z poważnych
działań niepożądanych ograniczającym wielkość dawki, ale przeważnie jest to działanie przemijające.
Kliniczne konsekwencje zaburzenia czynności szpiku/toksyczności hematologicznej spowodowanej przez
doksorubicynę to: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwotok, hipoksja tkanki lub
zgon. Nudności i wymioty jak również łysienie są obserwowane u prawie wszystkich pacjentów.
Określenie częstości: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000,
< 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nie znana (nie może być określona
na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze
Nowotwory
łagodne i złośliwe
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Często
sepsa,
posocznica
Niezbyt często
Rzadko
Nieznana
wtórna białaczka w
przypadku
skojarzonego leczenia
z lekami przeciwnowotworowymi,
uszkadzającymi DNA
(patrz punkt 4.4),
zespół ostrego rozpadu
guza
zahamowanie
czynności
szpiku
kostnego,
leukopenia i
neutropenia
trombocytopenia,
niedokrwistość
Zaburzenia układu
immunologicznego
Zaburzenia
endokrynologiczne
reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia oka
zapalenie spojówek
uderzenia gorąca
9
Zaburzenia serca
kardiomiopatia
(2%; np.
zmniejszenie
LVEF,
duszność);
zmiany w
badaniu EKG
(np.
częstoskurcz
zatokowy,
tachyarytmia,
częstoskurcz
komorowy,
bradykardia,
blok odnogi)
zapalenie żył
Zaburzenia
naczyniowe
Zaburzenia
żołądka i jelit
Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej i
śródpiersia
arytmia,
niewydolność
serca
nudności,
wymioty,
zapalenie błony
śluzowej
przewodu
pokarmowego,
anoreksja,
biegunka
zakrzepowe
zapalenie żył,
powikłania
zatorowozakrzepowe
krwawienie z
przewodu
pokarmowego,
ból brzucha,
może wystąpić
owrzodzenie
błony śluzowej
jamy ustnej,
gardła, przełyku i
przewodu
pokarmowego; w
skojarzeniu z
cytarabiną
obserwowano
owrzodzenie i
martwicę jelita
grubego,
zwłaszcza
kątnicy (patrz
punkt 4.5)
skurcz oskrzeli,
popromienne
zapalenie płuc
10
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
łysienie
Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
reakcje
miejscowe
(chemiczne
zapalenie
pęcherza
moczowego)
mogą wystąpić
podczas
leczenia
dopęcherzowego (tj. bolesne
lub utrudnione
oddawanie
moczu, częste
oddawanie
moczu, nocne
oddawanie
moczu,
pieczenie w
cewce
moczowej,
krwiomocz,
martwica
ściany pęcherza
moczowego)
świąd, miejscowe
reakcje
nadwrażliwości
w miejscu
napromieniania
(ang. recall
phenomenon)
pokrzywka, wysypka,
miejscowe zmiany o
charakterze rumienia
wzdłuż naczyń, do
których podawano
iniekcje, przebarwienia
skóry i paznokci,
oddzielanie się płytki
paznokcia
ostra
niewydolność
nerek,
hiperurykemia
(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu
rozrodczego i
piersi
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
hipoksja tkanki
odwodnienie
reakcje anafilaktyczne,
drżenia, gorączka,
zawroty głowy
brak miesiączki,
oligospermia,
azoospermia
(patrz punkt 4.4)
kłucie lub uczucie
pieczenia w
miejscu wkłucia
(patrz punkt 4.4);
złe samopoczucie/
osłabienie
hepatoksyczność,
przemijające
zwiększenie
aktywności
enzymów
wątrobowych
11
Procedury
medyczne i
chirurgiczne
wynaczynienie
może prowadzić
do ciężkiego
zapalenia
podskórnego
tkanki łącznej,
powstawania
pęcherzy i
miejscowej
martwicy tkanki,
która może
wymagać oceny
chirurgicznej (w
tym przeszczepy
skóry) (patrz
punkt 4.4)
Substancja pomocnicza:
Metylu 4-hydroksybenzoesan (Ph.Eur) może powodować reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu
późnego i w rzadkich przypadkach bronchospazmy (skurcze oskrzeli).
4.9 Przedawkowanie
Ostre przedawkowanie może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (zwłaszcza leukopenii i
trombocytopenii), zazwyczaj w następnych 10-14 dniach po przedawkowaniu, toksycznego działania na
przewód pokarmowy (głównie zapalenie błony śluzowej) i ostrych zaburzeń czynności serca, które mogą
wystąpić w ciągu 24 godzin. Leczenie obejmuje podanie dożylne antybiotyków, przetoczenie
granulocytów i trombocytów oraz objawowe leczenie dolegliwości przewodu pokarmowego i serca.
Należy rozważyć umieszczenie pacjenta w jałowym pomieszczeniu i zastosowanie hemopoetycznych
czynników wzrostu.
Pojedyncze dawki 250 mg i 500 mg doksorubicyny okazały się śmiertelne.
Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowaną dawką przekraczającą 550 mg/m2 zwiększa ryzyko
kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, które należy leczyć standardowymi metodami.
Późna niewydolność serca może wystąpić w ciągu 6 miesięcy po przedawkowaniu.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i substancje pochodne),
kod ATC: L01DB01.
Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym. Mechanizm działania doksorubicyny nie jest
dokładnie wyjaśniony. Zakłada się, że przeciwnowotworowe działanie produktu Xorucin odbywa się
przez cytotoksyczny mechanizm działania, zwłaszcza wpływ na DNA, zahamowanie enzymu
topoizomerazy II i tworzenie reaktywnych postaci tlenu. Wszystko to ma szkodliwy wpływ na syntezę
DNA: Wbudowanie cząsteczek doksorubicyny prowadzi do zahamowania polimeraz RNA i DNA poprzez
zaburzenia w podstawowej identyfikacji i specyficznej kolejności. Hamowanie topoizomerazy II
powoduje rozerwanie pojedynczej lub podwójnie skręconej heliksy DNA. Rozerwanie DNA pochodzi
także z reakcji chemicznej z wysoce reaktywnymi postaciami tlenu, takimi jak rodnik
hydroksylowy OH. Skutkami tego są mutageneza i aberracje chromosomalne.
12
Specyficzność toksycznego działania doksorubicyny wydaje się być głównie związana z normalną
skłonnością tkanki do aktywności proliferacyjnej. Dlatego też szpik kostny, przewód pokarmowy i
gruczoły płciowe są zwykle uszkadzanymi tkankami.
Ważną przyczyną niepowodzenia leczenia doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwój oporności.
W próbie przezwyciężenia oporności komórkowej na doksorubicynę rozważano zastosowanie
antagonistów kanałów wapniowych, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym miejscem działania
jest ściana komórkowa. Werapamil hamuje wolny transport w kanałach wapniowych i może nasilać
wychwyt doksorubicyny przez komórki. Skojarzone podawanie doksorubicyny i werapamilu jest
związane z ciężkim działaniem kardiotoksycznym.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja
Po wstrzyknięciu dożylnym doksorubicyna jest szybko usuwana z krwi i jest szeroko dystrybuowana do
tkanek płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Objętość dystrybucji
wynosi ok. 25 litrów. Stopień wiązania z białkiem wynosi 60-70%.
Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew-mózg, chociaż może osiągnąć wyższe stężenie w płynie w
przypadku przerzutów do mózgu lub rozsiania procesu nowotworowego do mózgu u pacjentów z
leukemią. Doksorubicyna jest szybko dystrybuowana do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusze), gdzie
osiąga wyższe stężenia niż w osoczu. Doksorubicyna jest wydzielana do mleka matki karmiącej.
Eliminacja
Eliminacja doksorubicyny z krwi jest trójfazowa ze średnim okresem półtrwania 12 minut (dystrybucja),
3,3 godziny i około 30 godzin. Doksorubicyna ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie. Głównym
metabolitem jest aktywny farmakologicznie doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrubicyny,
glukuronid i sprzężony siarczan. Około 40-50% dawki jest wydalana z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około
połowa jako niezmieniony lek i reszta jako metabolity. Tylko 5-15% podanej dawki jest wydalane z
moczem.
Szczególne grupy pacjentów
Ponieważ wydalanie doksorubicyny odbywa się głównie przez wątrobę, zaburzenia czynności wątroby
powodują wolniejsze usuwanie i w konsekwencji zwiększone zatrzymywanie i gromadzenie się w osoczu
i tkankach. Ogólnie zaleca się zmniejszenie dawki leku.
Chociaż wydalanie przez nerki jest w przypadku doksorubicyny mniej ważną drogą eliminacji, ciężkie
zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na całkowite wydalanie i wymagają zmniejszenia dawki.
W badaniach u pacjentów otyłych (>130% idealnej masy ciała) klirens doksorubicyny był zmniejszony i
okres półtrwania zwiększył się w stosunku do tego w kontrolnej grupie pacjentów z prawidłową masą
ciała. U pacjentów otyłych może być konieczne dostosowanie dawki.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane literaturowe dotyczące badań na zwierzętach wskazują, że doksorubicyna wpływa na płodność i jest
embrio- i fetotoksyczna oraz teratogenna. Inne dane wskazują, że doksorubicyna jest mutagenna.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
13
Metylu parahydroksybenzoesan
Laktoza jednowodna
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy leku.
Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną i 5-fluorouracylem, ponieważ może to powodować
precypitację i nie jest zalecane, aby doksorubicyna była mieszana z innymi lekami do czasu, kiedy
dostępne będą określone dane dotyczące zgodności.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w
punkcie 6.6.
6.3
Okres ważności
Fiolka przed otwarciem: 4 lata
Po odtworzeniu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną preparatu po odtworzeniu w ciągu 24 godzin
w temperaturze 25°C i w ciągu 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia preparat należy użyć natychmiast. Jeżeli nie został użyty
natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Normalnie
nie należy przechowywać produktu po otwarciu dłużej niż 24 godziny, jeśli był przechowywany w
temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że odtworzenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych
warunkach aseptycznych.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przed pierwszym użyciem: brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
Po rozcieńczeniu: patrz punkt 6.3.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka o pojemności 8 ml z bezbarwnego szkła (typ I) z silikonowanym korkiem z gumy bromobutylowej,
z aluminiowym uszczelnieniem i z pomarańczową nakładką z PP.
Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca 10 mg chlorowodorku doksorubicyny.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Doksorubicyna jest silnym środkiem cytotoksycznym, który powinien być przepisywany przez lekarza,
przygotowany i podany przez wykwalifikowany personel medyczny, doświadczony w bezpiecznym
stosowaniu preparatu. Należy przestrzegać następujących wytycznych podczas obchodzenia się,
przygotowywania i usuwania doksorubicyny.
Przygotowanie
1.
Odtworzenie proszku, przeniesienie do strzykawki lub worka infuzyjnego, należy przeprowadzać w
wyznaczonych pomieszczeniach, najlepiej w komorze z laminarnym przepływem powietrza.
2.
Personel musi nosić odpowiednie ubranie ochronne, rękawice, maskę i okulary.
3.
Kobiety w ciąży nie mogą przygotowywać do stosowania, podawać i usuwać środków
cytostatycznych.
14
Przygotowanie wstrzyknięcia
Zawartość fiolki powinna być odtworzona z wodą do wstrzykiwań lub 0,9% roztworem chlorku sodu do
otrzymania stężenia 2 mg/ml.
Podanie
Podanie dożylne (i.v.) doksorubicyny musi być bardzo ostrożne i zaleca się podanie produktu leczniczego,
przez cewnik swobodnie trwającego dożylnego wlewu roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub
glukozy 50 mg/ml (5%), przez nie krócej niż 3 do 5 minut. Ta metoda podania minimalizuje ryzyko
rozwoju zakrzepicy lub wynaczynienia poza żyłę, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki
łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanki, a także zapewnia płukanie żyły po podaniu leku.
Szybkość podawania zależy od rozmiaru żyły i dawkowania. Nie zaleca się podawania leku w
bezpośrednich wstrzyknięciach dożylnych ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić
nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi
(patrz punkt 4.4).
Zanieczyszczenie
1.
W przypadku kontaktu leku ze skórą, należy starannie umyć skażony obszar dużą ilością wody lub
normalnym roztworem do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Łagodny krem można
zastosować do leczenia przemijającego pieczenia. W przypadku dostania się do oczu należy
zasięgnąć porady lekarskiej.
2.
W przypadku rozlania leku, należy zebrać go za pomocą ścierki/gąbki z roztworem
1% podchlorynu sodu. Przemyć dwukrotnie wodą. Umieścić wszystkie ubrania w worku
plastikowym i zaplombować w celu spalenia.
Usuwanie
Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy
usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
ESP Pharma Limited
5, Bourlet Close
London W1W 7BL
Wielka Brytania
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
17703
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
20.01.2011 r.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
20.01.2011 r.
10.
15