Leczenie chorób alergicznych skóry
advertisement
Atopowe zapalenie skóry Ewa Trznadel - Budźko Klinika Dermatologii i Dermatologii Dziecięcej UM w Łodzi 2006 Definicja AZS Atopowe zapalenie skóry jest powszechną, przewlekłą, nawrotową, zapalną chorobą skóry charakteryzującą się występowaniem intensywnego świądu, suchości skóry ze zmianami zapalnymi i wysiękowymi International Concensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): Ellis C. i inni Br. J. Dermatol. 2003 Epidemiologia AZS 10 – 24% populacji 10 – 15% dzieci do 5 roku życia Objawy po okresie pokwitania – 10-15% chorych. Możliwość rozwoju astmy – 10-20% dzieci. Badania polskie: AZS u 9,5% populacji. (Bocheńska-Marciniak M., 2000; Małolepszy J. i wsp.2000; Schultz-Larsen F., 1993) Epidemiologia AZS CHOROBOWOŚĆ: różna ↑↑↑ obszary uprzemysłowione Zamożność rodzin: przepielęgnowanie dieta Klimat: ↑ AZS → brak słońca, chłód, niska wilgotność Wskaźnik chorobowości: 1 1989 1994 1999 5% 12% 18% 21% Choroby alergiczne na świecie Początek XX wieku 1% populacji Początek XXI wieku 12 % populacji ATOPIA • A topos • Nadwrażliwość na alergeny środowiskowe • Objawy kliniczne - Bł. Śluzowe: Zap. alergiczne spojówek Alergiczny nieżyt nosa Astma oskrzelowa Nietolerancje pokarmowe - Skóra: - Zapalenie atopowe skóry - Zespół Astma - Prurigo NAZEWNICTWO • • • • Prurigo Dermatitis atopica Neurodermitis constitutionalis Atopic eczema Niealergiczny Niezwiązany z IgE Alergiczny Związany z IgE Kryteria kliniczne AZS podstawowe • Świąd • Początek, morfologia, umiejscowienie zmian • Wywiad rodzinny /osobniczy w kierunku atopii • Przewlekły przebieg (remisje-zaostrzenia) Kryteria kliniczne AZS mniejsze • Suchość skóry • IgE ↑ • Biały dermografizm • • • • • • • • Wyprysk rąk Wyprysk sutków Cheilitis Keratosis pilaris Nietolerancja wełny Nietolerancje pokarmowe Zacienienie skóry wokół powiek Zaćma, stożek rogówki DIAGNOZA • • Wywiad rodzinny w kierunku atopii Wywiad osobniczy w kierunku atopii Diagnostyka alergologiczna 1. 2. 3. (brak „złotego” standardu) Atopowy test płatkowy (Atopy patch test) Skórny test punktowy (skin prick test) Swoiste IgE w surowicy (sIgE) W odniesieniu do wywiadu APT wykazywał najwyższą swoistość (60-90%) Czułość była większa dla sIgE oraz SPT APT może służyć do wykrywania udziału alergenów powietrznopochodnych w wywoływaniu wyprysku atopowego Atopy patch test – Brak konsensusu – Nie ustalono rodzaju podłoża – stężenia alergenów – optymalnego czasu odczytu ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY WIELOCZYNNIKOWA ETIOPATOGENEZA AZS Patofizjologia AZS • Uwarunkowania genetyczne Regiony chromosomu 5q 31-33 geny dla cytokin komórek Th2 1q21, 3q21, 17q25, 20p (są to jednocześnie loci dla łuszczycy) • Aktywne kom. T wykazują ekspresję i sekrecję: Il-4, Il-4Rα i TGF-β Patofizjologia AZS • Objawy defektu ektodermalnego (suchość skóry) • Niedobór kwasu -linolenowego • Defekt odporności komórkowej (1) Patofizjologia AZS (2) • Zwiększona produkcja IgE • Zaburzenia regulacji autonomicznego UN (biały dermografizm) • Zaburzenia psychosomatyczne (neurodermitis) Rola stresu i czynników psychologicznych w AZS Oddziaływanie poprzez neurotransmitery (NT) na komórki Langerhansa i limfocyty T. Wzrost ekspresji NT i substancji P, CGRP, VIP i ich receptorów w zmianach skórnych. Wzrost stężenia prolaktyny, substancji P, beta – endorfiny i neutrofin – NGF w surowicy. Misery, 2003 ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA U CHORYCH Z AZS wg. Glińskiego, 2002. 1. IgE- zależna (I mechanizm) a. Alergeny białkowe - powietrznopochodne - pokarmowe b. Autoantygeny tkankowe 2. Komórkowa (IV mechanizm) a. Alergeny białkowe (mediowana przez Th2) b. Autoantygeny tkankowe (mediowana Th2) c. Hapteny, np. Ni (mediowana przez Th1) 3. Autoagresyjna a. IgG anty-IgE (mediowana przez limfocyty B) b. Autoantygeny tkankowe (mediowana przez Th2) 4. Poliklonalna na superantygeny. a. Białka bakteryjne. PROCES REAKCJI ALERGICZNEJ FAZA WCZESNA <1h FAZA PÓŹNA >8 h -ZAPALENIE-NADREAKTYWNOŚĆZAPALENIE SKÓRY Infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze skóry u chorych z AZS. Dziewczynka lat 12 – AZS, Impetigo contagiosa Dziewczynka lat 9 – AZS, Impetigo contagiosa, autoinokulacja pęcherzy liszajca w okolicę krzyżowo-lędźwiową Chłopczyk M.A. Lat 2 – Dermatitis atopica Impetiginisatio sec. Dziewczynka lat 8 – AZS, Molluscum contagiosum Chora A.L. Lat 18 – AZS, Eruptio varicelliformis Kaposi – Eczema herpeticum Dziewczynka lat 11 – AZS, Condylomata acuminata Chłopiec lat 13 – AZS, Dermatitis seborrhoica retroauricularis Dziewczynka lat 12 – AZS, dermatitis periorbicularis, fałd Morganiego Dziewczynka lat 13 – Cheilitis atopica Model kompleksowego leczenia i profilaktyki AZS (wg Ruzički, 1998) Leczenie przeciwbakteryjne przeciwgrzybicze przeciwwirusowe Fototerapia UV Leczenie klimatyczne Leki Podstawowe leczenie dermatologiczne Pielęgnacja skóry Leki p.histaminowe Kortykosterydy Poradnictwo genetyczne Eliminacja alergenów Kontrola środowiskowa Poradnictwo dietetyczne Poradnictwo psychosomatyczne Postępowanie profilaktycznolecznicze w AZS PROFILAKTYKA – pierwotna – wtórna – dodatkowa LECZENIE MIEJSCOWE LECZENIE OGÓLNE LECZENIE IMMUNOMODULUJĄCE - swoiste - nieswoiste Profilaktyka pierwotna • Przedłużenie karmienia piersią do 3.-6. mies. • Niepalenie tytoniu w ciąży. • Ograniczenie dużej ekspozycji na alergeny powietrzno pochodne, głównie roztocza kurzu domowego, gdy stymulacja kliniczna zmian jest udowodniona. • Rola mieszanek mleko zastępczych przy alergii na • mleko nie jest do końca zbadana. • Rola ograniczenia alergenów u matki i dziecka nie jest potwierdzona. Profilaktyka wtórna • Przy objawach konieczna pielęgnacja skóry • Eliminacja alergenu, jeśli ustalono związek objawów z alergenem (np. naskórek i sierść kota) • Poradnictwo zawodowe. • Unikanie czynników drażniących. Profilaktyka dodatkowa • Zapobieganie rozwojowi objawów klinicznych ze strony innych narządów. • (leki przeciwhistaminowe, immunoterapia swoista). • Poradnictwo psychologiczne. • Szkoła atopii. Programy edukacyjne pacjentów „Szkoły Atopii” • Informacja o naturze, etiopatoligii Atopic Eczema • Identyfikacja i unikanie czynników prowokujących • Pielęgnacja skóry • Leczenie: konkretne, indywidualne opcje • Terapie niekonwencjonalne • Terapia psychologiczna: przerywanie cyklów swędzenia-drapania (poprawa samopostrzegania, techniki relaksacyjne, poprawa radzenia sobie ze stresem i problemami swoistymi dla choroby) (GADIS – German Atopic Dermatitis Intervention Study Siepgen, Hautarzt, 2003) Pielęgnacja skóry w AZS (1) • Kąpiele obojętne lub olejowe (Oilatum, Balneum, Linola) • Nawilżanie i natłuszczanie skóry (maści neutralne i emulsje) - emulsje u dzieci - emulsje lipofilne (w/o) u dorosłych z nasiloną lichenizacją Pielęgnacja skóry w AZS (2) - emulsje hydrofilne (o/w) w stanach zaostrzeń i na skórę twarzy • Unikanie ubrań z wełny i włókien syntetycznych. • Unikanie, przebywania w pomieszczeniach klimatyzowanych. Leczenie AZS Indywidualny dobór metod leczenia uwzględniający: - Aktywność procesu. - Rozległość zmian skórnych. - Objawy podmiotowe. - Współistniejące choroby atopowe. Cele leczenia miejscowego • Natłuszczanie i nawilżanie skóry. • Działanie przeciwświądowe i przeciwzapalne. • Zapobieganie utracie wody. • Profilaktyka nawrotów. Cele leczenia miejscowego • Profilaktyka wtórnych zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. • Ograniczenie stosowania silnie działających preparatów. • Usuwanie łusek, strupów i leczenie lichenizacji. Vit. B12 – w miejscowym leczeniu AZS Stucker M. i wsp.; Br. J.Dermatol.,2004 (1) Mechanizm działania: Vit.B12 jest „zmiataczem” NO poprzez hamowanie syntazy NO (Nω-nitro-L-argininy). Materiał: – Badanie fazy III randomizowane, wieloośrodkowe z placebo. – 49 pacjentów. – Krem z Vit.B12 był aplikowany dwa razy dziennie przez osiem tygodni na zajęte okolice ciała równolegle z placebo. Vit. B12 – w miejscowym leczeniu AZS Stucker M. i wsp.; Br. J.Dermatol.,2004 (2) Wyniki: Efektywność kliniczna oceniana na podstawie SASSAD – Six Area Six Sign AD dla: Vit.B12 wynosiła 55,34 ± 5,74 Placebo wynosiło 28,87 ± 4,86 Wnioski: – Vit.B12 stosowana zewnętrznie stanowić może nowy sposób leczenia AZS. – Preparat jest bardzo dobrze tolerowany i bezpieczny dla pacjentów. Stosowanie miejscowe kortykosterydów. Działanie: - p. zapalne - p. wysiękowe - p. świądowe Uwaga na: - siłę działania - okolicę stosowania - rodzaj zaróbki (postać) - powikłania Chory K.L. Lat 27 - AZS - rozszerzone naczynia krwionośne w zgięciach łokciowych po 11 latach stosowania mGKS Chory K.L. Lat 27 - AZS - zaniki skóry w zgięciu łokciowym ,teleangiektazje, flebektazje po 11 latach stosowania mGKS Chory K.L. Lat 27 - AZS - zaniki skóry i rozszerzenia naczyń w dołach podkolanowych Chora M.N. lat 36 – Ca basocellulare, liczne teleangiektazje, zaniki skóry, nadmierne owłosienie – betametazon miejscowo przez 1 rok Chora D.S. Lat 25 – Tinea incognito – rozsiane obrączkowate zmiany grzybicze po 3 miesięcznym leczeniu mGKS Chora D.S. Lat 25 – Tinea incognito, rozsiane zmiany grzybicze na tułowiu po 3 miesięcznym stosowaniu mGSK Chora lat 35 – Rosacea – stan po 8 miesiącach stosowania mGKS Chora H.A. Lat 24 – Dermatitis perioralis, stan po 4 miesięcznym stosowaniu mGKS Chora K.T. Lat 20 – Dermatitis perioralis – stan po 2 miesiącach stosowania mGKS Chora D.K. Lat 23 –Dermatitis perioralis, stan po 8 miesiącach mGKS (ostatnio z kilkudniowymi przerwami) Chora Z.F. Lat 49 Striae distense, AZS – długotrwałe stosowanie mGKS Chora M.A. Lat 37 – Dermatitis rosaceiformis poststeroidea faciei – stan po 10 miesiącach stosowania mGKS Chora M.K. Lat 40 – Rosacea , stan po 2 miesiącach stosowania mGKS Zewnętrzne leczenie immunomodulujące TIM’s Antagoniści calcineuryny Pimecrolimus Tacrolimus Mechanizm działania TIM’s • Hamują uwalnianie cytokin przez limfocyty T. • Hamują reakcje związane z komórkami tucznymi. • Nie działają na keratynocyty, makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka. • Nie mają wpływu na syntezę kolagenu. • Wykazują minimalną absorbcję. • Pimecrolimus wykazuje mniejszą penetrację do skóry niż tacrolimus. Leki stosowane ogólnie (1) 1. Preparaty p. histaminowe I generacji (przeciwświądowe i sedatywne) • Clemastin - tabl., sir., amp. • Fenistil - tabl., żel • Diphergan (Prometazyna) - drag., sir., amp. • Peritol (Cyproheptadyna) - tabl., sir. • Hydroksyzyna - drag., amp. Leki stosowane ogólnie (2) 2. Preparaty p. histaminowe II generacji • Wysoka selektywność. • Brak działania sedatywnego. • Hamowanie mediatorów wczesnej i późnej reakcji alergicznej. • Hamowanie ekspresji cząstek adhezyjnych w skórze. „ Konieczność stosowania leków o działaniu przeciwzapalnym stanowi obecnie podstawową zasadę kontrolowania przebiegu przewlekłych chorób alergicznych” (Płusa T., 2003) Mechanizm działania przeciwzapalnego LP II generacji Hamowanie produkcji leuktrienów i prostaglandyn w EAR i LAR Hamowanie ekspresji ICAM-1 i VCAM-1 na komórkach śródbłonka Hamowanie chemotaksji limfocytów T, monocytów Hamowanie aktywności eozynofilów Zasady stosowania leków przeciwhistaminowych w AZS 1. leki p. histaminowe, hamujące świąd + miejscowo (immunomodulatory zewnętrzne- Pimecrolimus, Tacrolimus) 2.Stosowanie leków p. histaminowych II generacji o działaniu przeciwzapalnym Zasady stosowania leków przeciwhistaminowych w AZS 1. Metody kojarzenia leków II generacji z trankwilizerami typu: Thioridazyna, Relanium, Hydroksyzyna lub u dzieci stosowanie leków p. histaminowych o działaniu sedatywnym. 2. Stosowanie metod zabezpieczających dzieci przed rozwojem astmy i ciężkim przebiegiem AZS w wieku późniejszym. Leki stosowane ogólnie • Cetyryzyna - Zyrtec - tabl., krople Virlix, Amertil, Allertec - tabl. • Lewocetyryzyna ( Xyzal) - tabl. - działanie p. zapalne, - działa najszybciej i może być stosowany u dzieci powyżej 2 r.ż., - u dzieci z AZS (18 m-cy) zmniejsza ryzyko wystąpienia astmy oskrzelowej. (3) Leki stosowane ogólnie (4) • Loratadyna - Claritine, Flonidan - tabl., sir. - Rotadin, Loratine, Loratadyna - tab. - Desloratadyna ( Aerius) – tabl. • Feksofenadyna - Telfast - tabl. Kojarzenie blokerów H1 z trankwilizerami ( Thioridazin, Relanium, Hydroxizini). Stosowanie leków przeciwhistaminowych u dzieci Cetyryzyna od 13 m-ca życia Loratadyna od 2 roku życia Feksofenadyna od 12 roku życia Desloratadyna od 12 roku życia Leki stosowane ogólnie 3. Leki przeciwleukotrienowe - hamują wczesną i późną fazę reakcji alergicznej. Leki blokujące receptory leukotrienów cysteinylowych - Zafirlukast (Accolate) - Montelukast (Singulair) (5) Leki stosowane ogólnie (6) • Leki hamujące 5 LO - Zileuton - Nafazotrom - Piriprost • Leki hamujące FLAP (białko aktywujące 5 LO) - MK 886 - MK 0591 Leki stosowane ogólnie (7) 4. Inne leki stosowane ogólnie • Cyklosporyna A - AZS o ciężkim przebiegu - hamowanie • prezentowania Ag limfocytom T • uwalniania cytokin prozapalnych (Il-2, IFN-) Leki stosowane ogólnie • • • • (8) Tacrolimus (FK 506) - lek o działaniu immunosupresyjnym podobnym do CyA Antybiotyki w przypadku bakteryjnych zakażeń skóry. Antymikotyki w przypadku drożdżakowych zakażeń skóry IgG - iv, wysokie dawki, hamowanie syntezy cytokin Th1 i Th2 zależnych. Leki stosowane ogólnie (9) • Interferony i • Kompleksy alergen - p.ciało (np. alergen roztoczy + swoiste p.ciała) • Hormony peptydowe grasicy (Tymostymulina TP-1, Tymopepsyna TP-5) Leki stosowane ogólnie. (10) Humanizowane rekombinowane przeciwciała anty-IgE. - Omalizumab ( Xolair, rhuMAb-E25). - CGP51901 – chimeryczne myszo-ludzkie. Leki stosowane ogólnie. (11) • Humanizowane przeciwciała monoklonalne przeciw IL-4, IL-5, IL-13. • Rozpuszczalna rekombinowana IL-4R⍺. • Zmutowane białko antagonistycznym. IL-4 o działaniu • Niskocząsteczkowe inhbitory IL-4 lub IL-5. AZATIOPRYNA Główny efekt uboczny – supresja szpiku. Dotyczy dzieci z niedoborem metylotransferazy tiopurynowej (zdolność do jej syntezy jest uwarunkowan w sposób autosomalny, dominujący i wykazuje znaczny polimorfizm) Około 10% chorych na AZS jest heterozygotami z obniżonym poziomem TPMT, a u 0,33% dzieci wykazano jej brak. Wpływa to na gromadzenie toksycznych nukleotydów thioguaniny i 6merkaptopuryn. Oznaczenie TPMT we krwi – pozwala wyłączyć pacjentów z grup ryzyka i odpowiednio zmniejszyć dawkę. Dobry wynik leczenia w dawce o połowę mniejszej od standardowej w ciągu dwóch tygodni leczenia. Murphy i Atherton, 2003 Immunoterapia swoista Wg. Silnego i wsp., 2001 „immunoterapia swoista wymaga indywidualnego podejścia do każdego pacjenta”. Może być stosowana u chorych z rozpoznanym zewnątrzpochodnym typem AZS z dobrze udokumentowaną IgEzależną alergią powietrznopochodną. Immunoterapia swoista Warunki skutecznej immunoterapii to: - prawidłowy dobór pacjentów, - odpowiedni skład szczepionek, - systematyczne i długotrwałe leczenie. PROMIENIE UV – MECHANIZM DZIAŁANIA • Uszkodzenie komórek Langerhansa . - spadek liczby komórek L, - upośledzenie rozpoznawania przez nie alergenów. Hamowanie limfocytów T w naskórku. • Nieswoista degranulacja komórek tucznych. • Wywoływanie zjawiska tolerancji swoistej w • stosunku do alergenów. Promienie UV (1) Promieniowanie słoneczne • Sztuczne źródła UV - szerokie spektrum UVB (280-320 nm) - wąskie spektrum UVB - (TL•01) 311 nm - selektywne UVB - 300 i 325 nm Promienie UV - promienie UVA (320-400 nm) • metoda PUVA • UVA 1 (340-400) • UVA + UVB (2) Leczenie klimatyczne • Klimat wysokogórski • Klimat nadmorski Dieta w AZS (wskazana u 10-15% dzieci) • Brak konsensusu • Ustalana indywidualnie (wywiad i testy ekspozycji) Próby eliminacji i prowokacji w warunkach ślepej próbywyniki: 2-82% pogorszenia • Nietolerancja: olej sojowy, czekolada, kakao, orzechy, ostre pokarmy, przyprawy, kwaśne zupy (pomidorowa, ogórkowa, szczawiowa), gorące płyny, owoce cytrusowe, mleko, jaja, ryby Rekomendacje dotyczące żywienia • Opóźnienie wprowadzania pokarmów stałych (ponad 6 mcy) • Do wieku 2-3 lat jaja, orzechy, ryby • U części dzieci: ↑ ryzyka wystąpienia AZS w związku z późnym wprowadzeniem do diety jajek i mleka Dieta w AZS za i przeciw Gelmetti C.,2000 Za: • Dieta eliminacyjna może spowodować poprawę skóry. • Niektóre pokarmy prowokują zaostrzenie AZS. • Stosowanie diety może zapobiegać alergii u noworodków w przypadkach ryzyka atopii. • Występuje swoiste IgE w surowicach (dla alergenów pokarmowych). Dodatnie testy RAST. • Występowanie dodatnich pricktestów z alergenami pokarmowymi. • Degranulacja jelitowych komórek tucznych i wzrost stężeń IgE, TNF.α, ECP i α1AT w kale. Przeciw: • AZS może nie ulegać poprawie mimo stosowania diet. • Zaostrzenia AZS przez pokarmy są spowodowane różnymi mechanizmami. • Stosowanie diety może jedynie opóźniać występowanie a nie zapobiegać alergii u noworodków z ryzykiem atopowym. • Swoiste przeciwciała IgE dla alergenów pokarmowych mogą występować niezależnie od AZS. • Dodatnie prick-testy z alergenem pokarmowym mogą występować bez związku z AZS. • Brak klinicznych objawów żołądkowo jelitowych. Probiotyki Probiotyk (gr. pro bios dla życia) - są to wyselekcjonowane kultury bakteryjne, najczęściej pałeczki kwasu mlekowego (Lactobacillus), także Bifidobacterium, Streptococcus. Probiotyki w leczeniu AZS • Brak równowagi w kolonizacji przez drobnoustroje przewodu pokarmowego Zmiana odpowiedzi immunologicznej (IL-12, Th1) ↓ Bifidobacterium (↑Th1) ↑ S. aureus ↓ Enterococcus ↑ Clostridium Podawanie probiotyków: L.fermentum, Lactobacillus GG (4tyg) matkom w ciąży lub niemowlętom wpływało na zmniejszenie zmian klinicznych (Rautava, 2002, Rosenfeldt 2003, J Allergy Clin Immun) International Consenssus on Atopic Dermatitis II(ICCAD II) Ellis i wsp. 2003. • zapobieganie nawrotom – edukacja chorych i ich rodzin • stosowanie preparatów o działaniu nawilżającym, zmiękczającym i regenerującym (indywidualny dobór) • unikanie czynników zaostrzających – nieodpowiednie ubranie, twarda woda, drobnoustroje (gronkowiec), stres, alergeny, dym papierosowy • standard leczenia zewnętrznego: kortykosterydy/środki nawilżające • leczenie ogólne: cyklosporyna, azatiopryna, leki przeciwhistaminowe o działaniu sedatywnym, fototerapia, antybiotyki, sterydy ogólne, psychterapia. Algorytm leczenia AZS wg. Konsensusu ICCAD II Br. J. Dermatol. 2003 Leczenie ostrych objawów stanu zapalnego i świądu skóry: • mGKS lub • m. inhibitory kalcineuryny: Pimecrolimus, Tacrolimus • P – mild to moderate AD, T – moderate to severe AD • P – badania u niemowląt od 3 mca życia, •T-od 2 roku ż. Leczenie podtrzymujące • TIMs – leczenie wczesnych objawów w celu zapobiegania progresji choroby • P – redukuje częstość nawrotów AD • długotrwałe stosowania TIMs dla zapobiegania nawrotom AD PODSUMOWANIE Dokładne poznanie i zrozumienie mechanizmów etiopatogenezy AZS pozwoliło wprowadzić nowe metody profilaktyki i leczenia i stworzyło nadzieję na możliwość modyfikacji odpowiedzi immunologicznej i uzyskania pełnej tolerancji na swoiste alergeny.
